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糖皮质激素治疗肺结节病无效这些方案帮你
约半数结节病患者需要进行系统的全身治疗，口服糖皮质激素，常常是其标准的一线疗法。然而，随着时间推移，患者可能会因为这些药物的高剂量使用，出现大量并发症。
目前，最常用来替代糖皮质激素治疗的抗代谢药物包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特和麦考酚酯等。对于不能使用小剂量糖皮质激素和抗代谢药物治疗的患者，应用抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）单克隆抗体，已被证明可控制病情发展。
此外，有初步研究显示，一种联合应用四种抗生素（左氧氟沙星、乙胺丁醇、阿奇霉素和利福霉素）的新方案-CLEAR，具有一定应用前景，但其作用机制尚不清楚。结节病的非炎症效应，如肺动脉高压和支气管扩张等，也可能使得患者肺部症状增多，而替代方案，常常是这些患者不得不考虑的治疗。
概述
绝大多数结节病患者都存在肺部受累，其中约半数需要全身治疗。结节病的治疗大多遵循循序渐进的方式。据研究，至少有半数患者在初次评估时不需要启动治疗。而且，在初始评估时被认为6个月内不需进行全身治疗的患者中，只有10%的人需要在以后病程中进行长期全身治疗。
提示患者需要启动治疗的肺部症状，通常包括咳嗽、呼吸困难和胸痛等。而非肺部症状除了那些危及器官功能的表现外（如结节病致的肝或肾衰竭），还包括高钙血症以及眼、神经、或心脏受累等。
一旦开始全身治疗，医生通常首选口服糖皮质激素，如强的松或强的松龙等。通常的初始治疗剂量为：强的松，每日20-40mg，或其等效药物。然后，根据患者的治疗效果或毒性反应状况，每2-3个月调整一次剂量。当日剂量达到10mg或更少时，大多数医生会维持该剂量3-6个月后再减量。该剂量也可以长期维持，并可能与较多的毒副作用相关。
图1显示了一个结节病治疗方案的选择流程。强的松或强的松龙治疗开始后，应评估患者对药物的反应。如其病情改善且无毒副作用，可逐渐减少糖皮质激素剂量。如病情进展或出现毒副作用，应逐渐减少糖皮质激素剂量，并考虑选用抗代谢药物。
图1有症状的结节病治疗决策流程图
初始治疗为强的松或强的松龙。抗肿瘤坏死因子治疗的替代方案包括CLEAR、利妥昔单抗、促肾上腺皮质激素、骨髓间充质干细胞、血管活性肽治疗。CLEAR=左氧氟沙星、乙胺丁醇、阿奇霉素和利福布丁联用。
抗代谢药物治疗可能需要长达6个月的时间。在此期间，如患者病情稳定，可在抗代谢药物治疗开始6个月后，重新评估其治疗反应。然后，可将糖皮质激素剂量减至最低可耐受剂量，并继续应用抗代谢药物。
如患者在这6个月内出现了危及器官功能的表现、疾病进展、或毒副作用等，则应考虑给予其anti-TNF单克隆抗体治疗，如英夫利昔单抗。在重新评估时，患者没有出现疾病进展或毒副作用，可尝试再次减少其糖皮质激素剂量。当患者对anti-TNF单克隆抗体治疗仍无反应时，可考虑尝试本文所介绍的其它替代疗法。
抗代谢药物
甲氨蝶呤和硫唑嘌呤是治疗结节病最广泛使用的抗代谢药物。甲氨蝶呤治疗需持续6个月以上，才能出现客观指标的改善。据Baughman等报告，与安慰剂相比较，6个月的甲氨蝶呤治疗，可减少急性肺结节病患者的糖皮质激素用量；并可使一些患者完全停止全身性糖皮质激素治疗。另一项研究也显示，甲氨喋呤是肺结节病使用最广泛的二线治疗药物。
甲氨喋呤的主要副作用包括肝毒性和肺毒性，虽然其对结节病患者的肝毒性似乎比原先估计的少，但理论上仍应定期检查肝功能，以监测这种副作用。
肺毒性是甲氨蝶呤的另一个潜在问题，但如能在肺毒性首个信号出现时及时停药，则风险较低。一项评估甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎时，发生相关肺疾病风险的荟萃分析显示，与其他治疗方法相比较，患者发生呼吸道感染和肺炎的相对危险分别为1.11和7.81。
也有研究显示，硫唑嘌呤对结节病的疗效与甲氨喋呤相似，且已被成功地用于了肝结节病的治疗。接受硫唑嘌呤治疗的患者，因出现感染而导致治疗中止者明显更多。该药的其他副反应包括恶心、胰腺炎和肝毒性等。但肝毒性较甲氨蝶呤低。
有研究报告来氟米特治疗肺和肺外结节病有效。其中一项研究显示，在糖皮质激素或甲氨蝶呤治疗基础上添加来氟米特，可显著改善患者肺功能。来氟米特与甲氨蝶呤联用治疗类风湿性关节炎时，具有协同作用，其也被成功用于结节病的治疗。
也有研究报告麦考酚酯治疗肺和肺外结节病有效。而且在治疗结节病患者慢性眼部炎症时的效果要好于其他抗代谢药。由于甲氨蝶呤和麦考酚酯通过肾脏排泄，所以，其禁用于肾功能不全患者。麦考酚酯联合英夫利昔单抗治疗，对一些神经系统结节病有效。但其他抗代谢药物（如甲氨蝶呤）与英夫利昔单抗联用是否更优，目前仍不清楚。
麦考酚酯的肾毒性、白细胞减少、恶心等副反应，似乎均少于硫唑嘌呤，但该药与患者总体感染风险、腹泻、腹痛、呕吐等不良反应的增加相关。
抗肿瘤坏死因子治疗
重症结节病患者使用强的松龙或抗代谢药物或两者联合治疗无效，那么，使用靶向TNF-α抑制剂是有价值的下一步治疗，这对于存在器官衰竭或生命危险的患者尤其如此。虽然anti-TNF-α单克隆抗体对类风湿性关节炎和克罗恩病的效果，已经有据可查，但评价其对结节病疗效的研究则很少。
目前已报告英夫利昔单抗和阿达木单抗对结节病有最好的疗效。到目前为止，共有2个随机对照试验的评估了英夫利昔单抗对结节病的疗效。其中Baughman等针对例慢性肺结节病患者的研究显示，经24周内的6次输注后，患者的用力肺活量（Forcedvitalcapacity，FVC）出现了2.5%的显著改善。但这些改善是否具有临床意义，仍存在争议。
而Rossman等的针对19例患者的相关试验，没有显示患者的肺功能有改善。此外，荷兰一项开放标签试验显示，结节病患者使用26周的英夫利昔单抗治疗后，其FVC和生活质量指标均有显著改善。
Vorselaars等的研究纳入了56例经强的松龙或抗代谢药或2者联合治疗不成功的严重结节病患者。经血清活性标志物及18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET摄取检查证实，这些患者都存在疾病持续活动的证据。研究显示，经过8次英夫利昔单抗治疗(5mg/kg)后，患者FVC%预计值的平均改善程度为6.6%。
此外，患者治疗开始时的肺实质最大标准18F-FDG-PET摄取值与其肺功能的改善显著相关。因此，18F-FDG-PET摄取活性，可作为严重和顽固性肺结节病患者治疗反应的预测因子（图2）。
图2结节病患者使用英夫利昔单抗治疗前及治疗后6个月时的PET扫描图像。（A）显示患者的肺、皮肤、淋巴结受累，掌指关节炎及指骨受累，18F-FDG摄取增加（绿色箭头示皮肤和淋巴结，红色箭头示左手掌指关节）；（B）英夫利昔单抗治疗6个月后的PET复查图像，显示皮肤、淋巴结、肺、关节、或骨骼的异常摄取消失
基线时的C-反应蛋白增加和胸片上的网点状阴影，具有识别可能对英夫利昔单抗有更好治疗反应患者的价值。相反，那些强的松日用量≥20mg的患者，添加该药后并没有进一步的获益。
一个小型开放标签研究显示，阿达木单抗治疗对肺结节病有效。也有一些报告发现其对肺外结节病，尤其是葡萄膜炎和结节病相关皮肤病有益。阿达木单抗治疗期间可能产生反常反应，即所谓的结节病样肉芽肿。而其他anti-TNF-α单克隆抗体治疗（尤其是受体拮抗剂依那西普）也可能发生这种反常现象。
TNF-α抑制剂的其他不良反应包括：输液和过敏反应、感染风险、激活潜伏感染（例如，肺结核和真菌感染）、导致自身免疫性疾病和神经方面影响以及可能的恶性肿瘤等。因此，在治疗前，应筛查患者有无肺结核、真菌和病毒感染的临床和实验室检查证据，并在治疗期间，定期进行感染方面的临床和实验室检查。
靶向Anti-TNF-α单克隆抗体治疗也可产生免疫原性，即抗生物制剂抗体的形成。有关结节病患者抗生物制剂抗体方面的数据寥寥无几，但已有报告显示，近三分之一患者的血清抗英夫利昔单抗抗体试验阳性。此类抗体形成与相关药物的输液、过敏反应及疗效减少相关。
因此，有医生建议，采用英夫利昔单抗治疗结节病时，可联用低剂量甲氨蝶呤或类似抗代谢药物，以抑制其免疫原性。尽管缺少证据，但专家意见和基于经验的建议，均支持临床医生使用靶向Anti-TNF-α治疗严重的顽固性结节病。
