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这一周科学家们又研究出了啥
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本周新闻速读
为什么1型糖尿病会杀死某些细胞而不是其他细胞？
我国学者在糖尿病缺血性血管疾病发生机制方面的研究取得重要进展
NatCommun：改变肝脏细胞身份为糖尿病治疗提供新方向
抗衰老激素又一新功能，竟与糖尿病肾病相关！
一种新的RNA干扰剂可能成为葡萄膜炎和糖尿病性视网膜病变的新治疗方法
肝细胞重编程，有望治疗糖尿病!
CellMetabolism披露糖尿病性慢性肾病潜力疗法试验结果
研究显示1型糖尿病中稳定的胰岛素产生方式
二甲双胍的使用减少血清维生素B12的浓度
Science：揭示TMEM24调节胰岛素分泌机制
星期一2月13号
为什么1型糖尿病会杀死某些细胞而不是其他细胞？
糖尿病是一种严重的疾病，影响着数百万美国成人和儿童。虽然还没有治愈糖尿病，但是研究人员正在逐渐学习更多疾病背后的机制。新的研究确定胰岛素生成细胞如何改变，以避免1型糖尿病对自身免疫的攻击。
疾病控制和预防中心（CDC）报告，目前在美国超过万人（或超过9%的人口）患有糖尿病。
虽然1型糖尿病是最不普遍的-只占糖尿病病例5%，但尚不知如何预防。
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病。身体不识别自己的胰岛素生成β细胞，所以免疫系统攻击和破坏他们，如果他们是入侵者。身体需要胰岛素代谢糖并将其变成能量。
然而，这些β细胞中，一些设法存活。事实上，一些细胞在疾病开始后持续并增殖数年。
新的研究，解释这些β细胞如何生存的机制。这项研究是与马萨诸塞理工学院和哈佛大学的广泛研究所的合作。
研究结果发表在“细胞代谢”杂志上。
研究人员发现新的β细胞亚群
科学家们研究了在小鼠模型和人类细胞培养的免疫攻击期间发生的β细胞的适应性变化。他们使用环磷酰胺加速糖尿病的发病。
Herold及其同事在9周龄，非肥胖糖尿病小鼠中鉴定了β细胞的抗性亚群。新的亚群似乎在正常β细胞中发展。
这些新细胞具有较低的粒度，并且它们在1型糖尿病的进展期间发展。
新的亚群也较少分化，并显示干细胞特性。很像干细胞，有能力恢复到以前的发展阶段，使其能够生存和继续复制。
当研究人员将它们与免疫细胞一起培养时，人β细胞暴露出类似的变化。
作者解释，虽然细胞最终死亡，但他们发现的机制可解释1型糖尿病的长期发展。
“最终，在如人类的[非肥胖糖尿病]小鼠中，大多数（如果不是全部）β细胞被免疫效应物和产物破坏，但是该过程延长了，”作者得出结论。
正如Herold所说：“下一个问题是，我们可以恢复这些细胞，以便1型糖尿病患者？
Herold和团队打算进行临床试验，以测试可能改变这种亚细胞β细胞的药物，并将其转化为产生胰岛素的细胞。
我国学者在糖尿病缺血性血管疾病发生机制方面的研究取得重要进展
在国家自然科学基金项目（项目编号：，）等资助下，温州医科大学中美糖尿病并发症研究所谭毅研究组在糖尿病缺血性血管疾病发生的调控机制研究中取得重要进展。相关研究成果以“ElevatingCXCR7ImprovesAngiogenicFunctionofEPCsviaAkt/GSK-3β/Fyn-MediatedNrf2ActivationinDiabeticLimbIschemia”（CXCR7过Akt/GSK-3β/Fyn信号途径激活Nrf2增强内皮祖细胞在糖尿病下肢缺血中的血管生成功能）为题于年1月30日在CirculationResearch上在线发表。
血管并发症是糖尿病患者致残和致死的主要原因。糖尿病血管并发症主要是由糖尿病氧化损伤所致血管重塑和血管生成功能失调、对缺血/缺氧刺激的反应性降低、血管修复功能受损或异常引起的。内皮祖细胞（endothelialprogenitorcells，EPCs）在血管再生过程中起关键作用，但糖尿病能够导致外周EPCs数量减少、血管形成功能受损，其机制至今未明。谭毅教授的研究团队前期研究发现，基质细胞衍生因子（SDF-1）受体CXCR7在EPCs细胞膜上表达，并且参与EPCs的存活、增殖、粘附、跨内皮迁移和血管形成等重要病理生理过程。该团队与合作者进一步研究发现，糖尿病小鼠（db/db）体内的EPCs或体外高糖/高脂处理后的EPCs，CXCR7表达均显著降低，并伴随氧化损伤、凋亡和血管形成功能受损；慢病毒介导CXCR7过表达可显著抑制上述病理变化，并有效促进糖尿病缺血性血管再生和血流恢复。进一步机制研究表明，CXCR7的保护效应主要通过Akt/GSK-3β/Fyn信号途径介导抗氧化转录调节因子Nrf2的核转位和转录激活，从而增强EPCs的抗氧化和血管生成能力。该研究表明，糖尿病诱导的CXCR7下调是糖尿病导致EPCs功能障碍的主要原因，趋化因子受体CXCR7和转录调节因子Nrf2可能是治疗糖尿病缺血性血管疾病的重要靶点。
图SDF-1/CXCR7在糖尿病EPCs中的作用示意图。糖尿病降低EPCs中CXCR7的表达，并抑制Akt/GSK-3β/Fyn信号介导的Nrf2核转位和下游靶基因的转录激活，从而引起氧化应激的增加，导致EPCs存活下降和血管生成功能受损。
星期二2月14号
NatCommun：改变肝脏细胞身份为糖尿病治疗提供新方向
根据德国科学家的一项最新研究，通过改变一个基因的活性对肝脏细胞进行重编程使其变成胰腺祖细胞已经成为可能。最高德尔布吕克分子医学中心（MDC）的研究人员在小鼠身上实现了这种细胞命运的转变，他们的结果有望帮助实现对糖尿病人进行细胞治疗。
对于1型糖尿病患者来说，他们的免疫系统摧毁了自身的胰岛细胞，导致无法正常合成胰岛素，他们需要通过终生注射胰岛素将血糖维持在相对正常的水平。MDC的研究人员Dr.Francesca一直致力于如何对肝脏细胞进行重编程使其变为胰腺细胞。在最近这项新研究中他们成功实现了这一目标。
在动物实验中取得成功
一个叫做TGIF2的基因在上述过程中起到关键作用。TGIF2在胰腺组织中非常活跃而在肝脏中并非如此。在这项研究中，研究人员在小鼠肝脏细胞中过表达了TGIF2基因随后进行了现象的观察。他们发现肝脏细胞首先失去了肝脏细胞的特性随后获得了胰腺细胞的特征。研究人员将经过改造的细胞移植到糖尿病小鼠模型中，小鼠的血糖水平很快就得到了改善，表明移植的细胞确实发挥了胰岛细胞的功能。这项研究将应用细胞疗法治疗糖尿病又推进了一步。
下一步还需要将基于小鼠的研究成果转化到人类。该实验室目前正在对人类肝脏细胞进行相同策略的处理。“小鼠和人类存在一些区别，我们还需要克服这一点。我们的研究为未来治疗糖尿病提供了一个新的思路。”Dr.Francesca这样说道。
抗衰老激素又一新功能，竟与糖尿病肾病相关！
伦敦国王学院的一项新研究发现，患有早期肾病的糖尿病患者缺乏保护性的“抗衰老”激素Klotho。
Klotho蛋白是一种新型与抗衰老相关的蛋白,对于抵抗机体衰老发挥重要作用。Klotho由肾脏分泌，已有研究表明分泌型Klotho蛋白能够抑制机体衰老、发挥抗氧化、抗凋亡作用并保护心血管、肾脏等系统,从而对多种衰老相关疾病进行调节。
2月13日发表在欧洲糖尿病研究协会杂志《Diabetologia》上的研究表明，Klotho可能在糖尿病患者中常见的肾脏疾病的发展中发挥重要作用。这意味着Klotho的表达水平可能作为潜在的预测肾脏疾病风险的标记，以及开发治疗并预防1型糖尿病患者肾脏疾病的新的靶标。
研究团队的前期工作还表明，Klotho保护血管系统免受与异常老化有关的变化，例如动脉壁增厚（动脉粥样硬化），其表征与年龄相关的疾病，如糖尿病、心脏病和高血压。
在这项研究中，科学家研究了78个1型糖尿病患者的血液和尿液样本，其中33个显示出糖尿病肾病（称为微量白蛋白尿）早期阶段的迹象。
研究人员发现，与没有微量白蛋白尿的患者相比，微量白蛋白尿患者的血液中Klotho激素水平较低；没有微量白蛋白尿患者的Klotho水平与健康成人的水平相同。
研究的第一作者，伦敦国王学院心血管科的GiuseppeMaltese博士说：“这是第一次发现Klotho与1型糖尿病肾病相关，这一发现意味着可以开发新的疾病标记物和潜在的治疗方法。
资深作者JanakaKaralliedde博士说：“随着进一步研究，通过更大的1型和2型糖尿病患者群，我们希望扩大这项研究的范围，以便识别早期高危患者在肾脏疾病和心血管疾病的进展。”
研究人员表示，这一研究将帮助科学家更好地了解这种激素利于健康老龄化的机制，以及Klotho的缺陷如何导致与年龄相关的疾病。作为ARK（国王学院老化研究）研究计划的一部分，他们正在进一步研究Klotho在衰老和长寿中的作用。
这一研究的局限性包括其相对较小样本量和选择性，使研究人员无法确定Klotho和肾脏疾病发展之间的因果关系。
星期三2月15号
一种新的RNA干扰剂可能成为葡萄膜炎和糖尿病性视网膜病变的新治疗方法
科学家已经开发了（RNAi）治疗剂，安全地阻止小鼠的眼部炎症，可能成为人类葡萄膜炎和糖尿病性视网膜病变的新治疗方法。
炎症在视觉威胁性眼部疾病例如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变中起核心作用。更常见的是，它引起葡萄膜炎或葡萄膜的炎症。葡萄膜炎导致发红，疼痛和视力模糊，需要紧急治疗以预防并发症，包括失明。
葡萄膜炎的常见治疗是应用抗炎类固醇眼药水。在严重的情况下可能需要类固醇丸剂甚至注射剂。然而，长期的类固醇使用可分别引起全身性和眼部副作用，包括高血压和青光眼。
现在，由北海道大学医学研究生院的SusumuIshida和AtsuhiroKanda领导的研究人员已经表明受体相关的肾上腺素系统（RAPS）的激活参与葡萄膜炎的发病机制。
已经显示RAPS涉及各种血管异常如炎症和病理性血管生成的发病机理。因此，靶向RAPS的药物可以对各种血管疾病（包括葡萄膜炎和糖尿病性视网膜病变）产生有益效果。
Ishida的团队表明，与正常对照相比，22个葡萄膜炎患者的玻璃体液中的激活RAPS的（前）肾素受体分子显著增加。此外，（前）肾素受体的可溶形式的增加与单核细胞趋化蛋白-1（葡萄膜炎以及糖尿病性视网膜病变中的已知炎症介质）之间存在正相关。
研究人员然后开发了一种新型的单链RNA干扰（RNAi）试剂，脯氨酸修饰的短发夹RNA（PshRNA），其通过利用细胞系统抑制基因表达。该团队设计了选择性靶向人和小鼠（原）肾素受体基因的共同序列的PshRNA试剂。
在测试PshRNA剂在培养细胞中的抑制功效后，将它们注射到小鼠的眼睛中。结果表明，该新分子是安全有效的。
肝细胞重编程，有望治疗糖尿病!
来自德国的科学家通过改变单个基因的活性，实现了将来自肝脏的细胞重编程为产生胰腺的前体细胞，这一研究将使糖尿病患者的细胞治疗更进一步。相关研究成果发表在2月13日的杂志《NatureCommunications》上。
在I型糖尿病的患者中，免疫系统转向攻击机体自身，并破坏一种称为胰岛细胞的胰腺细胞。没有这些细胞，胰腺不能产生胰岛素，血糖升高，导致I型糖尿病的发生。因此，I型糖尿病患者需要在经常体外注射胰岛素来降低血糖浓度。
在体外生长新的胰腺细胞可能是为这些患者提供持久帮助的治疗方法。肝是产生胰腺细胞的理想组织来源，因为其与胰腺的密切发育起源及其再生能力。然而，肝和胰腺细胞可塑性的分子基础仍然很少了解。亥姆霍兹协会（MDC）的MaxDelbrück分子医学中心的研究组长FrancescaSpagnoli博士一直致力于研究将肝细胞重编程为胰腺细胞的治疗方法。
Spagnoli研究团队现在已经成功地将肝细胞推向一种“身份危机”，换句话说，重编程肝细胞使其维持一个低分化的状态，然后刺激它们发育成具有胰腺特性的细胞。
动物实验的成功为人类糖尿病患者提供希望
TGIF2基因在这一过程中起关键作用。TGIF2在胰腺组织中有活性，但在肝脏中不活跃。为进行本项研究，Spagnoli实验室的博士生研究了当小鼠肝脏细胞被给予额外的TGIF2基因拷贝时，它的表现会如何。
在实验中，肝细胞首先失去其“肝脏”属性，然后获得胰腺的性质。TGIF2作为一种通用的重编程因子，发挥双重作用：解锁和压制肝细胞身份，并建立胰腺细胞身份。在成年小鼠体内强制表达Tgif2可以激活肝细胞中的胰腺祖细胞基因。
研究人员将重编程的细胞移植到糖尿病小鼠中。干预后不久，研究人员发现，小鼠的血糖水平得到明显改善，表明这些细胞确实替代了损失的胰岛细胞的功能。这一成果将使人类糖尿病患者的细胞治疗更进一步。下一步的研究是将的结果应用于人类。
Spagnoli实验室目前在欧洲研究委员会年资助的一个项目中研究人肝细胞。“小鼠和人类之间有差异，我们仍然需要克服，”Spagnoli说。研究人员正在朝着为开发未来治疗的“概念验证”道路上迈进。
星期四2月16号
CellMetabolism披露糖尿病性慢性肾病潜力疗法试验结果
近日，《CellMetabolism》上发表了一项由生物公司CSL联合国际科研团队，共同进行的一项用于治疗糖尿病性慢性肾病药物的研究报道，报道显示该药物可以显著抑制2型糖尿病患者慢性肾病的疾病进展，这项研究称得上是糖尿病及并发症研究领域的一项突破性进展。
2型糖尿病患病人数众多，且每年发病人数也是快速增长，全球约有4.2亿的患者。慢性肾病属于糖尿病患者的常见并发症，是严重肾病的诱因，具有长期发展及可致命的特点，患病人群约占2型糖尿病患者的三分之一。目前为止，医疗界仍没有针对2型糖尿病慢性肾病的有效治疗选择、去阻止糖尿病患者的肾功能的进展性丧失。
基于之前发表在年及年论文中的研究工作，科研人员研究了一种可以调节脂肪酸/脂类从血液向组织转移的治疗方法。具体药物则是CSL公司开发的单克隆抗体药物2H10，该药物可以阻断影响脂肪蓄积和转移的血管内皮生长因子B（VEGF-B）的通路信号。VEGF-B水平在糖尿病慢性肾病患者体内呈升高状态，而这被认为是糖尿病肾病发展的重要的起因。
利用大量2型糖尿病的研究模型，通过抑制VEGF-B蛋白及相关信号，研究者发现该方法降低了脂质在肾脏中的蓄积并缓解了肾疾病的发展。相同的试验结果同样在1型糖尿病模型中发现。2H10单抗作用于小鼠模型改善了小鼠血压及胰岛素敏感度。
对于研究结果，CSL公司研发高级副总裁AndrewNash博士表示：“这项研究专门针对临床需求仍未满足的疾病领域，通过研究结果看，该治疗手段或许可以为2型糖尿病患者提供一种全新的用药选择。”
该项研究的主要研究者，卡罗林斯卡学院教授UlfEriksson同时表示：“研究结果揭示了疾病进展的一些机制，并向糖尿病肾病只是简单的长期血糖升高导致的这种假设提出了挑战。”
众所周知，降糖药物的广泛使用，可以更好的控制血糖，但是并没有降低糖尿病肾病的发病率，相反该病同糖尿病发病趋势相同。这次的研究是由瑞典卡罗林斯卡学院UlfEriksson教授领导的国际化团队联合开展的研究，科研团队由来自乌普萨拉大学、瑞典及墨尔本CSL公司的实验室人员组成。
CSL公司开发的适用于人类的2H10单抗，也叫CSL，将在年开始进行首次人临床1期试验，将重点对该分子所有治疗潜力相关的生物学概念进行验证。
星期五2月17号
研究显示1型糖尿病中稳定的胰岛素产生方式
在一项小型试验研究中，研究人员试图减缓免疫系统对胰岛素产生细胞的攻击，得出了有希望的结果。瑞典林雪平大学的研究人员的研究已发表在科学杂志“新英格兰医学杂志”上。
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其身体失去产生胰岛素的能力。在疾病的发展过程中，身体自身的免疫系统攻击胰腺中产生胰岛素的β细胞。这常常导致在β细胞中存在针对身体自身蛋白的抗体。这些蛋白质之一是GAD65（谷氨酸脱羧酶），并且几种临床试验正在进行基于GAD65的被称为GAD-明矾的药物的研究。
林雪平大学的研究人员已将GAD明矾直接注射到腹股沟淋巴结，而不是皮肤下，以确定这是否会导致免疫反应对身体自身的GAD蛋白的影响。该方法类似于对过敏的某些治疗中所称的“过敏原免疫治疗”，它诱导对过敏原物质的耐受性。
六个20-22岁，在之前6个月被诊断为1型糖尿病的患者纳入研究。他们三次注射小剂量的GAD-明矾，并在研究期间服用维生素D补充剂。后者可以减少免疫系统的炎症反应。
“这6个患者的结果是非常有前途，因为患者失去了产生胰岛素的能力，但是我们必须跟随他们更长的时间，迄今为止的结果是非常令人兴奋的。”
试验研究不包含未接受所测试的治疗的对照组的患者。该报告反而将结果与来自未治疗患者的其他研究的结果进行比较。在本研究中，6例患者随访至少6个月;其中四个超过15个月。
研究人员现在计划通过增加参与者的数量，包括年轻患者来继续研究。
JohnnyLudvigsson说：“如果这些结果在我们测试更多的患者时得到证实，这将是一个非常重要的进步。1型糖尿病进展的方式因个人原因而有所不同。”
星期六2月18号
二甲双胍的使用减少血清维生素B12的浓度
根据2月9日在“美国老年医学学会杂志”上发表的一项研究，长期使用二甲双胍与较低的血清维生素B12浓度相关，但是二甲双胍使用者不大可能接受维生素B12测试。
来自亚特兰大的埃默里大学的VijayaKancherla博士和同事进行了一项回顾性队列研究，包括年龄为50岁或以上的2型糖尿病患者和长期使用二甲双胍治疗的3,名退伍军人，没有糖尿病和没有使用处方二甲双胍的共13,名。作者检查了接受血清B12试验的患者的比例。
研究人员发现，在长期使用二甲双胍处方后，只有37%的接受二甲双胍的糖尿病老年人测试维生素B12状态。二甲双胍暴露组的平均B12浓度显著低于没有糖尿病的组（.2对.4pg/dL;P=0.）。大约7%的糖尿病患者接受二甲双胍，3%的没有糖尿病或二甲双胍使用者维生素B12缺乏（P=0.）。在调整混杂变量后，二甲双胍用户比不使用二甲双胍的患者更可能不接受维生素B12测试，这取决于他们的年龄。
“因为二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，应考虑临床决策支持，以促进长期二甲双胍用户中的血清B12监测力度，以及时识别B12替代品的潜在需求，”作者写道。
星期天2月19号
Science：揭示TMEM24调节胰岛素分泌机制
血糖触发胰腺中的β细胞分泌胰岛素，这一过程在糖尿病中受到破坏。糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。糖尿病通常分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病即胰岛素依赖性糖尿病。感染(尤其是病毒感染)、毒物等因素诱发机体产生异常自身体液免疫应答和细胞免疫应答，导致胰岛β细胞损伤，胰岛素分泌减少，多数患者体内可检出抗胰岛β细胞抗体。2型糖尿病又称非胰岛素依赖糖尿病。2型糖尿病患者的胰腺并不能够产生足量的胰岛素或者机体细胞对胰岛素并没有反应，这就意味着停留在血液中的血糖并不能被机体当做能量来使用。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学和新加坡国立大学的研究人员在这些胰腺β细胞的细胞膜中鉴定出一种控制它们分泌胰岛素的机制。相关研究结果发表在年2月17日的Science期刊上，论文标题为“LipidtransportbyTMEM24atER–plasmamembranecontactsregulatespulsatileinsulinsecretion”。这种胰岛素分泌部分上依赖于一种被称作TMEM24的脂质转运蛋白。TMEM24将一种被称作内质网（endoplasmicreticulum,ER）的细胞器附着到外层细胞膜上。这种蛋白将内质网中制造的脂质携带到细胞膜上，改变它的组成，从而允许胰岛素分泌到细胞外面。这项研究对调节葡萄糖反应性的胰岛素释放机制提出新的认识。这项研究是由耶鲁大学细胞生物学教授PietroDeCamilli和KarinReinisch、博士后研究员JoshuaLees和助理研究员MirkoMessa合成完成的。
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