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甲氨蝶呤治疗幼年特发性关节炎的10条建
导读
幼年特发性关节炎是一组原因不明的异质性关节炎，常规药物治疗包括非甾体抗炎药、改善疾病的抗风湿药物和生物制剂等，其中甲氨蝶呤是最常用的。然而，对于使用甲氨蝶呤治疗幼年特发性关节炎患者方面缺乏基于共识的临床和治疗建议。本文就详细介绍了甲氨蝶呤治疗幼年特发性关节炎的10条建议。
幼年特发性关节炎（JIA）是一组原因不明的异质性关节炎，患病年龄在16岁之前，关节炎症状持续超过6周。根据国际风湿病学会联盟（ILAR）的分类标准，JIA涵盖七个类别，即全身性关节炎、少关节炎、多关节炎（类风湿因子阴性）、多关节炎（类风湿因子阳性）、银屑病关节炎、附着点炎相关性关节炎和未分化关节炎。常规药物治疗包括非甾体抗炎药、改善疾病的抗风湿药物（DMARD）和生物制剂等，其中甲氨蝶呤（MTX）是最常用的。然而，对于使用MTX治疗JIA患者方面缺乏基于共识的临床和治疗建议。
专家组使用PICO（人口-干预-比较-结果）流程确定了与JIA中使用MTX有关的九个临床重要研究课题，然后按照预先制订的检索策略,对每一个PICO问题的文献进行系统评价,确定相关研究,评价这些研究是否合格,并提取出PICO问题的相关数据。在会议期间，专家组审议了使用有针对性的文献检索确定的支持性研究，并为每个研究主题制订了具体的建议声明。起草了关于MTX管理的治疗建议。
推荐1
将MTX作为少关节炎和多关节疾病的一线治疗药物。尽管非甾体类抗炎药（NSAIDs）和关节内类固醇（IAS）首选治疗少关节炎，MTX也被推荐用于主要关节炎症状明显的非活跃性全身性关节炎。
MTX是治疗JIA中使用最广泛的DMARD。MTX是一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制，从而发挥免疫调节和抗炎作用。二十多年前的随机对照试验中已经证实了MTX的功效。MTX在近些年已成为最常见的一线DMARD治疗方案。MTX被推荐作为多关节炎的一线治疗，以及主要关节炎症的全身性关节炎。
推荐2
除非存在危险因素，否则建议每4-8周对MTX毒性进行临床和实验室监测，然后每12-16周再进行复查。
关于JIA患者的安全性评估，主要参考美国风湿病学会（ACR）监测成人MTX毒性的指南建议。ACR指出除非存在危险因素，否则每4-8周进行一次实验室检查，包括血常规，肝功能检查和白蛋白及血清肌酐水平，然后每12-16周复查。其他研究在开始治疗前也推荐了肝炎和水痘-带状疱疹病毒血清学和结核菌素试验。MTX禁用肾功能减退的儿童。
推荐3
建议MTX剂量为每周10-15mg/m2。MTX剂量的进一步增加与额外的治疗益处无关。
JIA的MTX治疗范围为每周8.5-15mg/m2。Giannini等人的第一项研究。表明剂量每周为5mg/m2并不优于安慰剂，而每周15mg/m2优于每周10mg/m2。儿童比成人能耐受更高的剂量，并且一些研究中描述了在患有抗性疾病的儿童中使用每周20至25mg/m2或每周1.1mg/kg，并且在短期内具有相对安全性。
推荐4
MTX可以每周口服或皮下注射一次。如果要求高剂量（每周15mg/m2），由于生物利用度提高，故首选皮下注射途径。
在一项回顾性研究显示，口服和皮下注射或肌注MTX的效果没有差异，在临床实践中，MTX优先皮下施用，但没有合理的研究证明MTX口服途径具有更大的功效。然而，在剂量超过每周15mg/m2时，皮下注射途径可能更好，因为在高剂量下药物的口服生物利用度降低。
推荐5
幼年特发性关节炎稳定缓解6个月后可停用MTX。
Foell等人在一项随机临床试验中证实了在稳定缓解6个月和12个月后停用MTX治疗的安全性，本次研究包括名患者，结果显示12个月和6个月的MTX停用并没有降低复发率。
推荐6
建议补充叶酸或亚叶酸以预防MTX的副作用。如果每周补充一次叶酸，叶酸的剂量大约为每周MTX剂量的1/3，通常在MTX服用24小时后再服用亚叶酸；或是每天补充1mg叶酸，但需在MTX服用当天不能使用。
MTX毒性，例如肝毒性、血液学变化、胃肠道黏膜不耐受，被认为诱导叶酸消耗状态的结果。因此，叶酸补充剂可以抵消MTX毒性，在RA的一项双盲安慰剂对照研究中，1-5mg叶酸可以显著减少副作用，同时保留MTX功效。根据现有数据，叶酸补充剂不会干扰MTX的疗效。一项为期13周的随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验，在19名患有幼年型类风湿性关节炎的儿童中，给予叶酸，每天1mg或安慰剂与稳定剂量的MTX联合用药，发现口服叶酸对MTX的临床疗效没有影响，且未观察到肝功能异常。此外，一项回顾性非对照研究中，在43名使用中等剂量MTX的儿童患者中研究了亚叶酸补充剂的功效，结果表明肝毒性和胃肠道毒性的显著降低，且不损害MTX功效。
推荐7
MTX用于治疗难治性JIA相关葡萄膜炎。
JIA病例中，MTX可用于预防葡萄膜炎的发作和改善疾病活动。为了评估早期应用MTX预防葡萄膜炎的临床疗效，研究人员进行了一项包含例JIA患者回顾性研究，86名患者（33.9％）接受MTX治疗，名患者（66.1％）未接受MTX治疗。在2年的随访中，接受MTX治疗的患者葡萄膜炎的发生率低于未接受治疗的患者（分别为10.5％和20.2％，p=0.）。
推荐8
对于单独使用MTX的临床反应不足的患者，推荐使用MTX与TNF-α抑制剂的组合。联合治疗是安全的，可能会减少抗药物抗体的发展。
美国风湿病学会建议处于持续疾病活动且对MTX治疗部分有效的患者加用TNF-α抑制剂，而对于MTX完全无效患者，建议仍然倾向于继续使用MTX，主要理由是MTX可以减少抗TNF-α抑制剂抗体的产生。
推荐9
专家组就目前临床实践中生物标志物的使用没有提出建议。
目前没有找到足够的证据来证明在当前临床实践中MTX治疗之前的药代动力学和药物基因组学分析，因为没有足够的证据可用于能够预测治疗反应的生物标志物。
推荐10
在MTX治疗期间，可以接种灭活疫苗。
根据现有数据，MTX对短期免疫原性或抗体持久性没有不利影响，并且在用MTX治疗的患者中未发现疫苗相关不良事件的相关增加。非活疫苗通常具有足够的免疫原性和安全性。减毒活疫苗可以安全有效地用于MTX上的JIA患者，除非患者使用其他免疫抑制药物或生物制剂。
医脉通编译整理自：FerraraG,MastrangeloG,BaroneP,etal.Methotrexateinjuvenileidiopathicarthritis:adviceandre北京最好的白癜风医院咨询白癜风专家研讨会
