羟氯喹新型冠状病毒肺炎临床试验药物专利

新型冠状病毒（COVID-19）肺炎疫情爆发以来，确诊人数已超七万，而治疗新型冠状病毒肺炎的特效药目前空白，因此，研制适用新型冠状病毒肺炎的药物成为重要攻关方向。

为此，中科院文献情报中心启动了新型冠状病毒临床试验涉及的化学药物的情报研究工作，梳理分析了目前临床试验中涉及的药物，分析了其中八种化学药物相关的国内外专利布局情况和面临的专利壁垒，并就我国抗新型冠状病毒化学药物的专利布局和研发工作提出建议，以期为我国药物研发攻关提供支撑和启发。

本次针对八种化学药物：氯喹、芦可替尼、达芦那韦、克力芝、阿比多尔、法匹拉韦、羟氯喹、瑞德西韦开展分析。

本文是系列报告的第七篇——羟氯喹：新型冠状病毒肺炎临床试验药物相关专利分析。检索日期截止到年2月6日，采用Cortellis数据库和Incopat数据库。

羟氯喹（又名羟基氯喹，硫酸羟氯喹，英文名Hydroxychloroquine）为具有免疫抑制、抗炎、抗自噬和抗疟疾活性的4-氨基喹啉，为氯喹的衍生物。由于氯喹副作用较大，科学家于年在氯喹的基础上研究出羟氯喹，它跟氯喹的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基，羟氯喹作用和机制与氯喹类似，但毒性仅为氯喹的一半。

目前，羟氯喹主要在疟疾、类风湿性关节炎、痛风、抗炎类、抗病毒类、提高免疫类的疾病中应用。由于碱性的溶酶体可杀死胞内的细菌及真菌，干扰病毒入侵，糖基化蛋白阻断病毒扩散，因此羟氯喹可以抑制埃希菌、金黄色葡萄球菌、分枝杆菌、伤寒沙门菌、包柔螺旋体、真菌，还可以抵抗HIV、SARS冠状病毒等。

2月15日，上海市政府举行疫情防控新闻发布会公布上海医药正配合科研机构和临床专家发起硫酸羟氯喹片抗新冠病毒的全国多中心临床研究，目前已有9家医疗机构参与临床试验。

羟氯喹的药用机理

羟氯喹治疗新型冠状病毒的药用机理比较复杂，尚在探索的主要包括三个：

（1）抗炎作用羟氯喹具备抑制酶和改变溶酶体的功能，羟氯喹可浓集在溶酶体中，使溶酶体内pH值升高，进而抑制溶酶体的活性，稳定溶酶体和其他细胞膜，抑制淋巴细胞的转移[1]，继而抑制由此引起的炎症介质的激活，同时抑制肥大细胞释放组胺，减少白细胞的趋化性，从而减少其激活及中性粒细胞的吞噬作用[2]。羟氯喹改变细胞膜表面的pH值而抑制病毒和细胞膜发生融合，抑制细胞的胞吞作用形成内吞体，抑制细胞内的一系列膜融合过程来抑制病毒在细胞内的成熟过程，释放病毒[3]。

（2）免疫调节功能羟氯喹进入酸性细胞的细胞质干扰细胞的各种生理功能，同时影响自身抗原与Ⅱ类组织相容性复合物的结合和加工，减少细胞因子IL-22等的释放，从而抑制T淋巴细胞的活性，通过抑制免疫反应的各个途径发挥免疫抑制作用。在抑制自身免疫反应的同时，并不危害机体对外来细菌或病毒抗原的免疫反应[2]，有利于缓解新冠病毒病人体内的自身过度免疫反应[3]。

（3）抗增生作用羟氯喹干扰蛋白质的合成，在敏感的细胞中抑制DNA的复制及RNA的转录，具有抗癌和抗诱变性[2]。通过改变ACE2受体的糖基化修饰而减低ACE2受体与新冠病毒Spike蛋白的结合力[3]。

羟氯喹的专利申请趋势

羟氯喹的相关专利申请始于年，如图1所示，主要分三个阶段，第一个阶段为年之前，主要集中于化合物制备、药物剂型研究、药物制备；第二个阶段为-年，主要集中于疟疾、红斑狼疮症、风湿关节炎、银屑病等疾病治疗探索和组合药物研发。第三阶段为年至今，集中于新用途探索（比如抗病毒/癌症治疗），羟氯喹的研制及其衍生物的开发一直是专利申请热点，而且近些年，羟氯喹在疾病上的应用评测方法也开始获取专利保护。

▲图1羟氯喹专利申请用途分布

羟氯喹的用途专利

羟氯喹治疗的疾病主要包括：疟疾、关节炎（类风湿性关节炎/骨关节炎）、皮肤病（红斑狼疮/银屑病/皮炎）、肿瘤、肝炎、肾病、糖尿病、哮喘、癌症、提高免疫力/抗病毒等。

从图2的羟氯喹用途专利统计来看，随着医疗技术增强，羟氯喹虽为一种治疗疟疾的传统药，但近年来在其他疾病中的转用研究也逐渐增多。除了羟氯喹作为疟疾用药的大量专利外，应用于调节免疫功能、抗病毒、癌症和肝病的专利也拥有较大占比。

▲图2羟氯喹专利申请用途分布

羟氯喹抗病毒相关专利

羟氯喹应用于抗病毒的主要专利共有8项，见表1。

美国劳伦夏鲁在中国申请了CNA，该专利中提到羟氯喹可用于治疗人冠状病毒和流感病毒，该专利目前已经失效。CNB、CNA、WOA2、WOA1、WOA1和WOA2专利并未涉及冠状病毒，多用于抵抗其他病毒以及由病毒引起的感染或炎症。

巴伐尔马公司在中国申请的CNA主要涉及羟氯喹用于抗反转录病毒药物。目前，中国尚不拥有羟氯喹在抗病毒领域的应用专利。

表1羟氯喹抗病毒用途专利申请人分布

为了进一步研究羟氯喹在抗病毒方向的研究进展，构建了时序图，见图3。

▲图3羟氯喹抗病毒专利申请年度布局

从图中可以看出，自年起，研究者开始将羟氯喹应用于抗病毒领域，但是整体的申请量较少，年之后未出现新的专利。年-年基本上每年仅有1-2项专利，可见羟氯喹在抗病毒上的应用并未被实质性大规模研究，且研究不呈现集中性，羟氯喹在抗病毒领域的专利主要为治疗疾病的用途专利，只有1项专利保护组合物。

羟氯喹的国内生产能力

从国家药监总局的药品注册信息来看，我国共有8家硫酸羟氯喹生产厂商，上海2家，江苏2家，武汉1家，重庆2家。药品涉及硫酸羟氯喹原料药和硫酸羟氯喹片剂。

表2羟氯喹国内生产厂商

小结

羟氯喹为成熟的传统药物，为氯喹的衍生物，具有抗疟和抗炎作用，作用和机制与氯喹类似，但毒性仅为氯喹的一半。羟氯喹用途广泛，近年来发现羟氯喹可以抵抗HIV、SARS冠状病毒和肺纤维化等。

羟氯喹与抗病毒相关的专利有八项，专利布局集中度不高，自年开始申请，美国、法国和比利时的公司相继申请了羟氯喹的组合物和用途专利，用途专利主要集中于治疗人冠状病毒和流感病毒，以及其他病毒引起的肝炎、HIV和疟疾，保护范围也主要集中于这些疾病的治疗。国内申请人在羟氯喹用做抗病毒药物和肺纤维化方面尚未有专利布局。国外申请人在中国申请拥有的四项专利主要涉及抑制病毒感染、将羟氯喹作为原料制作抗反转录病毒疗法的药物、以及羟氯喹衍生物治疗炎症。

我国具备独立的药品生产能力，拥有多家药品生产厂家，药品剂型主要包括硫酸羟氯喹片剂。

[1]张江林,黄烽.羟氯喹的药理作用及在风湿性疾病中的应用[J].解放军药学学报,(02):30-33.

[2]黄伟.羟氯喹研究进展及在皮肤科的应用[J].右江民族医学院学报,,32(4):-.

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