学组亮点丨CCOS眼免疫学组学

　　白介素23/白介素17信号通路与自身炎症自身免疫性葡萄膜炎：重庆医院杨培增教授团队在ProgressinRetinalandEyeResearch发表论文，系统评估了IL23/IL17通路在VKH病、Behcet病、强直性脊柱炎伴发葡萄膜炎等常见葡萄膜炎发病机制中的重要作用及临床价值。既往认为IFN-gamma介导的Th1细胞应答在葡萄膜炎中发挥主要作用，本文基于遗传学、分子生物学、免疫学以及前期临床试验的证据，阐释了IL23/IL17通路过度激活介导的致病性Th17细胞反应在自身免疫与自身炎症性葡萄膜炎发病中的生物学机制，拓展了葡萄膜炎免疫应答的认识，为葡萄膜炎的靶向治疗提供了新的理论依据与科学线索。（ProgRetinEyeRes.;.）

　　中国人群葡萄膜炎与全身疾病关系及气候因素的关联：杨培增教授团队基于例队列样本调查了中国人群葡萄膜炎与全身疾病的关联，发现近1/3的葡萄膜炎患者伴有全身疾病，最常见的类型是VKH病、Behcet病、强直性脊柱炎和幼年特发性关节炎。葡萄膜炎是导致失明的主要原因之一，但环境因素对葡萄膜炎影响的系统研究较少。结合例葡萄膜炎病例数据与地表气候数据分析，发现月温度每升高1°C，每千人中大约多出现2例葡萄膜炎患者，且存在明显的滞后累积效应，其中非感染性葡萄膜炎的效应最强。且根据年龄和性别进行分层研究发现男性和20至50岁的人受温度变化的影响更大。进一步构建预测模型提示，随着全球变暖，中国的葡萄膜炎病例可能会增加。相关研究结果发表在BrJOphthalmol上。（BrJOphthalmol.;.BrJOphthalmol.;.）

　　Vogt-小柳原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome,VKH）是亚洲人最常见的自身免疫性葡萄膜炎类型，好发于青壮年、起病急剧、双眼视力损害严重，伴有神经系统、听力系统、皮肤毛发等多器官的损害。中山眼科中心迟玮教授团队首次对VKH综合征患者的单核细胞进行精细的单核细胞分群，这也是首篇关于人类自身免疫性疾病患者的新的细胞分群报道。发现了两群未报道过的新单核细胞亚群，并将其命名为pro-inflammatory-和HLA-单核细胞亚群，并确证pro-inflammatory单核细胞亚群具有重要的致病作用。另外，还发现了pro-inflammatory亚群特异性表达的泛素样蛋白ISG15是对VKH综合征具有诊断价值的特征性分子标志物，在VKH活动期患者中特异性表达；并且相较于OCT、FFA等临床检查方法，ISG15可以更精准的预测治疗后体内的免疫炎症活动程度，精准指导治疗方案的选择，避免了大剂量激素的长期使用。ISG15的发现填补了此类疾病无特异性诊断标志物的空白，避免了众多患者因误诊而带来的终身视力损害。靶向pro-inflammatory单核细胞亚群的治疗，为葡萄膜炎的治疗找到新的方向（PNAS,，IF:9.,唯一通讯作者）。GeneticlandscapeandautoimmuneityofmonocytesindevelopingVogt-Koyanagi-Haradadisease.ProcNatlAcadSciUSA.（IF:9.，五年影响因子：10.62）Oct13;(41):-.

　　干眼是目前临床上发病率最高的眼部疾病，发病率高达21-30%，严重病变可引起角膜变薄、溃疡、瘢痕形成、甚至穿孔，危及患者视力、甚至盲目。干燥压力（DS）和渗透压过高等环境因素会影响刺激角膜上皮，从而诱发DED中的眼表免疫炎症损伤，因此，DED其实是一种多因素诱发的自身免疫性眼表疾病。但是上皮细胞与环境压力之间潜在的免疫损伤机制依然不明确。为了解答这一重要科学问题，迟玮团队构建了小鼠和人角膜上皮细胞的干眼模型模拟干燥和高渗压力诱导的干眼，在国际上首次发现环境压力促进角膜上皮细胞中炎性小体组装、活化从而诱导GSDMD的切割，引起上皮细胞焦亡打孔、并伴随大量炎症因子（白介素[IL]-1β和IL-33）的释放。该研究还首先报道了细胞焦亡的新机制，即焦亡打孔的过程中不仅有经典的IL-1β的分泌还伴有大量IL-33释放，介导角膜上皮细胞的炎症损伤。基因沉默角膜上皮细胞焦亡相关因子可以有效减轻角膜上皮损伤，揭示了干眼角膜上皮细胞免疫炎症损伤的关键机制，为干眼的治疗提供了新靶点和治疗策略。NLRP12-andNLRC4-mediatedcornealepithelialpyroptosisisdrivenbyGSDMDcleavageac 　　缺血性视网膜病变是由于视网膜循环功能障碍导致的一类眼部疾病：包括视网膜动脉阻塞、视网膜静脉阻塞、急性青光眼、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变等众多常见眼病。视网膜缺血再灌注（RIR）损伤是这些疾病的共同病理过程，目前，对于视网膜缺血的治疗困境是由于其发病的炎症损伤机制尚不明确，故临床上尚缺乏有效针对性治疗手段逆转视网膜缺血损伤和RGC死亡，临床上仅采用药物对症治疗，疗效甚微。因此，阐明RIR损伤的免疫炎症机制，筛选关键的分子靶点，将为众多缺血性视网膜病变患者的视力改善提供新的、有效的临床治疗策略。迟玮教授团队对视网膜缺血损伤机制进行了深入的研究，首次报道了视网膜缺血损伤激活小胶质细胞caspase-8信号活化，发现该信号活化以诱导小胶质细胞焦亡而非凋亡为主，小胶质细胞焦亡伴随着大量炎症因子的释放，诱导RGCs死亡、导致视网膜组织损伤。同时在国际上首次揭示了caspase-8可以诱导新型Nod样受体（NLRs）——NLRP12和NLRC4活化，NLRP12与NLRC4可以协同作用并通过经典和非经典的炎症小体组装后，诱导小胶质细胞焦亡和炎症因子IL-1β、IL-18释放到细胞外，并发现这类炎症因子通过正反馈调控作用引起NLRP12/NLRC4炎症小体的进一步活化、导致炎症的瀑布级联反应。研究发现了细胞焦亡的新机制，并揭示了视网膜缺血损伤的免疫炎症机制，为治疗视网膜缺血引起的不可逆视力损害提供了新的研究思路和治疗靶点。

NLRP12collaborateswithNLRP3andNLRC4topromotepyroptosisinducingganglioncelldeathofacuteglau 　　VKH疾病是一种多系统自身免疫性疾病，多模式眼部血管成像方法正在提高临床认知，并能将VKH分为前驱，葡萄膜，慢性和慢性复发阶段。急性阶段的早期和适当干预可以导致更好的结果。为探究治疗的VKH患者在急性和恢复期的视网膜和脉络膜微血管特征，使用非侵入性的OCTA检查及分析。迟玮团队对急性期初始VKH患者（n=15）和健康参与者（n=15）作为对照进行前瞻性观察研究。经过3个月的全身性皮质类固醇激素治疗后，OCTA记录了治疗前后的患者血管参数，并将其与健康受试者的观察结果进行了比较。团队首先发现，急性VKH患者可根据OCTA脉络膜毛细血管层的不同表现分为两组。一种类型的VKH表现为多灶性黑斑，为1型；另一种类型显示增强信号，脉络膜毛细血管层周围有光斑，为2型。与正常对照组相比，1型患者的脉络膜血流面积和血管密度增加，可能代表脉络膜血流的代偿性增强，以促进疾病恢复；但2型患者的脉络膜血流面积和血管密度降低，被认为是脉络膜毛细血管血流低代偿能力。在随访中，2型患者的视力预后稍差。皮质类固醇激素治疗3个月后，处于恢复期的患者的脉络膜血流面积明显减少。团队展现了OCTA可以更好地显示脉络膜的微血管外观，从而无创地评估VKH疾病脉络膜毛细血管异常；发现急性期可分为1型、2型患者，为评估VKH预后提供一个有力参数。

DistinguishingMicrovasculatureFeaturesofVogt-Koyanagi-HaradainPatientsinAcuteandConvalescentPhasesUsingOpticalCoherenceTomographyAngiography.OculImmunolInflamm.Jan3:1-7.

　　医院张晓敏教授团队研究VKH患者血浆外泌体蛋白质组学改变，发现VKH患者血浆外泌体含有多种与炎症程度相关的蛋白质成分，有助于VKH病理机制研究。其中碳酸酐酶2和RAS相关蛋白Rap-1b的含量与炎症活动度高度相关，可以作为VKH的生物标志物。（ProteomicsProfilingofPlasmaExosomesinVKHPatients.CurrMolMed.Jul18.doi:10./3.Epubaheadofprint.PMID:.（IF=1.6））张晓敏团队还研究了间充质干细胞来源外泌体对视网膜脱离的治疗作用和机制。发现间充质干细胞外泌体在视网膜下注射，可以减轻组织炎症和减少神经细胞的凋亡，从而促进视网膜修复。（Therapeuticeffectsofmesenchymalstemcell-derivedexosomesonretinaldetachment.ExpEyeRes.Feb;:.（IF=3.）；Mesenchymalstemcell-derivedextracellularvesiclesasanewtherapeuticstrategyforoculardiseases.WorldJStemCells.Mar26;12(3):-.（IF=3.））。此外，其团队研究了光遗传学技术在脉络膜黑色素瘤中的应用。使用基于蓝光调控的Fas-CIB1-EGFP与CRY2-mCherry-FADD光遗传分子对，采用可见光动态控制凋亡蛋白FADD与Fas结合解离，诱导了脉络膜黑色素瘤细胞系B16细胞的凋亡。采用小鼠脉络膜黑色素瘤模型，研究显示在瘤体内注射光遗传质粒，通过光照可诱导肿瘤细胞凋亡，从而有效抑制葡萄膜黑色素瘤的生长。本研究为眼部疾病的治疗拓展了新方法，未来可应用于多种眼部疾病。（BlueLight-TriggeredOptogeneticSystemforTreatingUvealMelanoma.Oncogene,Oncogene,;39(10):-（IF=7.））。还报道了一例急性髓系白血病侵犯葡萄膜组织的病理。（UvealInfiltrationinanAcuteMyeloidLeukemiaCase.OculImmunolInflamm.Sep23:1-4.doi:10./...（IF=2.））

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