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生物制剂单抗和受体融合蛋白，看似相似，实
引言
在中华医学会第22次全国风湿病学术会议举办之际，我们有幸邀请到张志毅教授对生物制剂类单抗和受体融合蛋白进行分析，真实探索生物制剂之间的差别。
张志毅教授
中华医学会风湿病学分会副主任委员，哈尔滨医院副院长，风湿免疫科主任，主任医师，教授，博士生导师，黑龙江省医学科学院中俄医学研究中心感染与免疫研究所副所长。
1、记者：张教授您好！我们都知道现在生物制剂在临床上的应用已经非常广泛，而且生物制剂种类繁多，您能否简单地给大家介绍一下单抗和受体融合蛋白这两类最典型的代表药物？
张教授：
大家好，临床上的大夫都知道TNF抑制剂是风湿免疫领域主要的生物制剂之一，常见的包括单克隆抗体和受体融合蛋白，那到底什么是单克隆抗体和受体融合蛋白呢，怎么获得的呢？
●英夫利西单抗是嵌合型单克隆抗体，它从一种可以产生目标单抗的杂交瘤细胞中克隆重链和轻链可变区cDNA。然后将这些可变区序列插入含有重链和轻链恒定区序列的质粒载体中，进而转染骨髓瘤细胞。由这些细胞分泌的抗体即为嵌合型抗体，包含由抗体来源的可变蛋白区并融合了恒定蛋白区。
●依那西普是人源化基因工程融合蛋白，它是将从人cDNA文库中克隆的编码p75TNF受体胞外域的序列插入到含有CH2和CH3重链恒定区序列的质粒载体中，然后将该质粒转染中国仓鼠鸟巢细胞。由于两个CH2域之间可形成二硫键，所以转染的细胞可分泌同源二聚体的融合蛋白。
2、记者:两类药物来源不同，那在药物分子结构、作用机制方面有何区别呢？
张教授：
●生物制剂结构决定了其生物学活性，英夫利西单抗和依那西普同为TNF抑制剂，英夫利西单抗属于单克隆抗体，依那西普属于Fc融合蛋白。
★IgG抗体结构包含可变区和恒定区（Fc），可变区识别并结合抗原，恒定区能够激活机体的免疫反应完成生物反应，如抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒效应（CDC），英夫利西单抗具有完整的IgG抗体结构，其中含25%鼠源可变区和75%人源的恒定区。
★依那西普由部分人源恒定区片段，与人肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）的胞外配体结合部位结合而成的融合蛋白。
可见，英夫利西单抗具有完整的IgG抗体结构，具有抗体完整的生物学活性。
●从机制上讲，英夫利西单抗具有以下几点优势：
★英夫利西单抗能能够通过ADCC（抗体依赖性的细胞毒性）和CDC(补体依赖性的细胞毒性），特异性溶解产生TNF-a的活性细胞,如单核细胞、巨嗜细胞和T细胞，促使细胞凋亡；
★英夫利西单抗既可结合可溶性TNF-a又可结合跨膜TNFa，从而抑制炎性因子；
★从结合能力上来讲，TNF-a三聚体有3个细胞表面结合位点可以结合TNF受体，对于英夫利西单抗来说一个TNF-a三聚体最多可以结合3个英夫利西单抗分子，TNF-a与依那西普的结合是1:1的。且英夫利西单抗与跨膜TNF聚合体结合较依那西普更充分，亲和力更高，英夫利西单抗与可溶性和跨膜TNF结合较依那西普更稳定，亲合力也更高。
由此可见，单抗类药物在结构和作用机制方面较受体融合蛋白类药物体现出明显的优势。
3、记者:在临床使用方面，与受体融合蛋白相比，抗体类药物给患者带来的最大的便利是什么？
张教授：
不管从作用机制还是从疗效方面，抗体类药物（英夫利西单抗）在风湿类疾病的治疗中都显示出了明显的优势，除此之外，
★英夫利西单抗适应症更广泛，除了包括RA,AS，还包括克罗恩病、瘘管性克罗恩病和银屑病。
★两类药物接受治疗的频率不同，依那西普因半衰期短，每年需要52-次治疗，英夫利西单抗因半衰期长，每年仅需8-10次治疗，可明显减少给药次数，给患者的治疗提供便利。
4、记者:我们发现在临床中，除了前面您提到的抗体类药物适应症更广泛外，临床医生选用抗体类药物时除了会考虑AS患者的中轴关节症状，还会考虑一些关节外的表现，比如，伴发银屑病、葡萄膜炎或IBD等，那抗体类药物用于治疗AS伴发关节外表现的患者有什么指南推荐的依据吗？
张教授：
英夫利西单抗用于AS伴发银屑病、葡萄膜炎或IBD等关节外表现的患者治疗有着明确的指南推荐依据，毋庸置疑。
★美国皮肤病协会推荐英夫利西单抗作为治疗对UVB光疗无效的成人慢性斑块状银屑病及慢性红皮病型银屑病一线药物。
★《强直性脊柱炎的诊断与治疗骨科专家共识》指出：生物制剂（TNF-α抑制剂）是一种新型的控制AS药物，具有良好的抗炎和阻止疾病进展的作用，起效快，抑制骨破坏的作用明显，对中轴及外周症状均有显著疗效，患者总体耐受性好。
★美国风湿病学会推荐英夫利西单抗用于AS伴发复发性虹膜炎和IBD患者的治疗。
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