JAMA治疗葡萄膜炎,霉酚酸酯VS甲氨

葡萄膜炎是一组严重威胁视力的眼内炎症性疾病，是高收入国家中第五种最常见的视力下降原因，在美国90年代的流行病学调查中预计有10%-15%的失明原因为葡萄膜炎。该病可发生于任何年龄，可与全身疾病相关，也可仅限于眼部，目前非感染性葡萄膜炎的标准一线治疗为激素。但是激素治疗的局部和全身的副作用使得该药物难以长期使用。葡萄膜炎的及时治疗是避免永久视力下降的关键，而激素维持治疗则需要其他几种药物的联合使用，霉酚酸酯（MMF）和甲氨蝶呤（MTX）是常用的联合激素维持治疗的抗代谢药。既往回顾性的研究表明MMF治疗葡萄膜炎有更好的治疗效果，但是却缺乏明确的证据。因此本研究的目的是比较MTX和MMF能否控制非感染性的中部葡萄膜炎，后部葡萄膜炎，全葡萄膜炎，实现联合激素的维持治疗。

本研究为一个多中心，随机，对照，观察性的临床研究，共有9个研究中心分别在印度、美国、澳大利亚、沙特和墨西哥。研究纳入16周岁以上有活动性非感染性中部，后部，全葡萄膜炎的患者，并且打算开始激素的维持治疗。患者按1：1比例被随机分配到MTX和MMF组，所有患者均在基线，第2周，以及之后的每4周随访一次，直至第6个月。最主要的结果评估是根据第6个月的评估结果（图1）。如果患者在第6个月时治疗成功则继续原治疗方式再观察6个月，如果第6个月时治疗失败则改用另一组的治疗方式继续观察6个月。随访的主要观察指标有视力，前房细胞情况，玻璃体混浊，视网膜和脉络膜病灶情况，黄斑厚度。

图1.患者的纳入和随访情况

所有患者在被随机分组后首先进行2周的初始剂量治疗确定能否耐受药物。每周15mg的MTX或者每天2次mg的MMF，然后将药物剂量提高到每周25mgMTX或者每天2次1.5g的MMF，患者自行记录未服药情况。患者治疗成功的主要结果为在第6个月随访时能达到以下标准：（1）根据SUN标准，前房细胞小于等于0.5+，根据NEI分级玻璃体混浊小于等于0.5+；（2）口服激素含量不超过7.5mg每天，局部激素不超过每天2滴的典必殊；（3）没有因为药物耐受性和安全问题出现治疗失败。在第12个月时也进行同样的指标评价。最后进行统计学相关分析。

表1.患者的基线特征

研究纳入个患者，最终个患者完成主要结果的随访，其中MTX组96个，MMF组98个，22个患者（10.2%）随访丢失（图1）。表1为两组患者基线的临床特征。大部分患者为双眼葡萄膜炎（MTX组为92.5%，MMF组为84.4%），46个患者（21.3%）仅表现为中部葡萄膜炎或者前部和中部葡萄膜炎，个患者（78.7%）表现为后部或者全葡萄膜炎。在6个月主要治疗结果评估时，个患者达到治疗成功的标准（表2），其中MTX组64个，MMF组56个（MTX组VSMMF组；66.7%VS57.1%；差别，9.5%[95%CI，-5.3%-21.8%]；OR，1.50[95%CI，0.81-2.81]；P=0.20）。而在后葡萄膜炎和全葡萄膜炎中MTX组比MMF组有更好的治疗效果（MTX组VSMMF组；74.4%VS55.3%;差别，19.1%[95%CI,3.6%-30.6%]；OR，2.35[95%CI，1.16-4.90]；P=0.02）。而在中部葡萄膜炎中，MTX组和MMF组没有统计学差异。且两组在视力变化，黄斑中心厚度变化上均没有明显差异（表2）。而敏感性分析也表明患者未服药情况并不影响结果。异质性分析发现印度患者组之间和非印度患者组之间也均没有统计学差异（图2）。在第6个月治疗成功的名患者中，有名患者继续随访了6个月。其中MTX组的48个患者（80%）和MMF组40个患者（74.1%）在第12个月时保持了稳定成功的疗效，其中50%MTX组的患者和55%MMF组的患者不再继续使用激素。而68名在第6个月治疗失败的患者中，有49个进行了另一种药物的治疗，20个为原MTX组，29个为原MMF组。在第12个月时发现改用MTX的患者比改用MMF的患者治疗效果更好（69.0%VS35%；差别34.2%[95%CI，6.6%-52.6%]；OR，4.2[95%CI，1.3-13.2]；P=0.02）。

表2.第6个月时两组的治疗效果比较

图2.第6个月随访的主要结果和敏感性分析

表3总结了在6个月时两组患者发生并发症的情况，非严重的肝功能异常在MTX组（14个[13%]）比MMF组（8个[7.4%]）更多，疲劳和头痛是最常见的非严重的全身并发症（MTX组62个[57.9%]和55个[51.4%],MMF组59个[54.6%]和45个[41.7%]）。

表3.两组患者6个月发生的副作用

综上所述，在成人非感染性葡萄膜炎中，作为联合激素维持治疗的一线药物，MMF相比MTX，并没有更好的炎症控制效果。但是亚组分析发现，在后部和全葡萄膜炎中，MTX的治疗效果比MMF更好，因此不同解剖位置的葡萄膜炎需要进一步的研究。

参考文献：Rathinam,S.R.etal.EffectofCorticosteroid-SparingTreatmentWithMycophenolateMofetilvsMethotrexateonInflammationinPatientsWithUveitis:ARandomizedClinicalTrial.JAMA,-().

点评

本研究是一个大样本随机对照研究，比较了MTX和MMF治疗葡萄膜炎的疗效和安全性，研究结果还是稍微有点出人意料：MTX尽然不劣于MMF，而且对后葡萄膜炎和全葡萄膜炎，MTX疗效甚至优于MMF。而以往多数专家认为MTX对儿童和前葡萄膜炎疗效较好，而MMF被认为要强于MTX，尤其是用于治疗后/全葡萄膜炎。本人应用MTX大概有五年的时间，一开始主要用于大家比较公认的儿童葡萄膜炎、前葡萄膜炎和前巩膜炎，觉得疗效不错。后来将MTX用于VKH复发患者，发现疗效也不错，但对于后/全葡萄膜炎的患者应用不多。当然，任何临床研究的结果在推广到实际临床前都应该仔细分析研究设计，避免盲目的延展。比如本研究比较的是常规维持剂量的MTX（15mgqw）和MMF（0.5gbid），而实际临床工作MMF可以用更高的剂量。此外，本研究的葡萄膜炎患者中相对疑难的葡萄膜炎类型，比如白塞病葡萄膜炎相对比例较小，而中国人群中白塞病葡萄膜炎的比例可能会更高。无论如何，本研究是一个高质量的研究，对葡萄膜炎免疫抑制剂的使用提供了高质量的临床循证医学证据。

医院

赵潺

长按识别

转载请注明：http://www.qdnbg.com/ptmycs/11662.html