抗PD1和抗PDL1免疫检查点抗

摘要：免疫检查点抗体增加程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)/PD-L1通路曽显示抗肿瘤活性跨越多种恶性病，和得到最近监管批准作为单药治疗对转移恶性黑色素瘤的治疗和非小细胞肺癌。伴随PD-1/PD-L1阻断毒性的知识，以及有效处理规则系统对这些毒性是关键为了优化临床疗效和安全性。在这个研究单药抗-PD-1/PD-L1治疗和在多种肿瘤类型中试验与其他标准抗癌治疗组合方法，我们总结在这些研究报道的关键不良事件和她们处理规则系统。

引言：

最近监管批准对抗-程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)免疫检查点单克隆抗体(mAbs)纳武单抗[nivolumab](BMS-)和派姆单抗[pembrolizumab](MK-，以前lambrolizumab)对转移黑色素瘤，和纳武单抗对鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)有助加强免疫调节mAbs已参加标准和有效抗癌药物清单[1–4]。这些药物，与pidilizumab，和两个抗-PD-L1mAbsdurvalumab(MEDI)和atezolizumab(MPDLA)在一起靶向PD-1配体PD-L1，已证实在若干肿瘤类型抗肿瘤活性，包括：肾细胞癌(RCC)[5]，尿路上皮癌[6]，霍奇金淋巴瘤[7]，肝细胞癌(HCC)[8]，头和颈部癌[9]，和失匹配-修复-缺乏结肠直肠癌(CRC)[10]。这些进展对临床医生创建一组新挑战，必须发展一个工作这些药物作用方式的知识，它们独特反应动力学，和主要地任何诊断和有效地处理它们的毒性。免疫检查点是分子涉及维持免疫学动态平衡和因此维持对自身-分子外周耐受性。免疫耐受性在预防一生过量自身免疫至关重要。一般说来，在胸腺中通过中央耐受性创建耐受性(T-细胞发育期间)和外周耐受性(当自身-抗原被遇到胸腺外)[11]。一些免疫检查点分子存在可用作或增强或抑制一个免疫应答反应。这些包括共-抑制性分子例如细胞毒T-淋巴细胞-关联蛋白4(CTLA-4)，PD-1，淋巴细胞-活化基因3，和T-细胞免疫球蛋白粘蛋白-3，和共-刺激分子例如：糖皮质激素-诱导肿瘤坏死因子受体和OX40(CD，TNFRSF4，肿瘤坏死因子受体超家族成员4)。肿瘤细胞可从免疫系统破坏逃逸通过许多机制，包括免疫抑制性分子在其细胞表面的表达，和其他抑制性免疫细胞群的招募至肿瘤微环境[12]。阻断共抑制性免疫检查点分子mAbs，例如CTLA-4和PD-1的使用，可能用作增加基线T-细胞-特异性免疫反应免疫系统转对肿瘤[13]。但是，免疫检查点分子功能中破化可导致免疫耐受性不平衡导致无检查免疫反应。这可能临床上表现有自身免疫样/炎症副作用，对正常器官系统和组织造成附带损伤，包括：皮肤，胃肠道，肝，肺，粘膜皮肤，和内分泌系统[14]。这类不良事件，被称为免疫-相关不良事件(irAEs)，已成为许多临床兴趣和机制研究的主题，和也被认为是主要地T-细胞介导[15]。其他免疫细胞在irAEs的发展中可能起作用，包括B细胞分泌抗体可能介导毒性[16,17]，粒性白细胞分泌炎性介导物，和细胞因子[16,18]。标准治疗规则系统对irAEs已被发展利用免疫调节药物包括皮质激素，抗组织胺，抗肿瘤坏死因子药物和钙调神经磷酸酶抑制剂，这可能平息炎症反应，不消除抗肿瘤免疫反应[19]。一般说来，与抗-CTLA-4mAbs比较用抗-PD-1/PD-L1mAbs毒性出现是较不常见和严重性较低，有报道的3–4级AEs范围从7%至12%接受单药抗-PD-1/PD-L1mAb患者[1–3]。相对于接受单药抗-CTLA-4mAb10%–18%患者，在III期研究.[15,20,21]在这个综述中，我们总结最常观察到治疗相关irAEs伴随mAbs靶向PD-1/PD-L1通路来自单药和组合研究用标准抗癌药物，包括：其他免疫治疗药，抗-PD-1/PD-l1治疗的一般不良事件

疲乏:跨越研究包括抗-PD-1/PD-L1药最常见AE是疲乏(表1和表2)。在第一个纳武单抗I期研究发表在年和抗-PD-L1mAbBMS-，16%–24%患者有治疗相关疲乏，和这些事件1%–2%严重程度是3/4级[22,26]。跨越单药研究是一致地报道疲乏，用抗-PD-1药物有一个发生率16%–37%[3,25]和12%–24%用抗-PD-L1药物来自选择的研究[6,33]。临床研究抗-PD-1/PD-L1药物与其他免疫检查点抗体，[23,34–37]化疗[39,45]，抗血管生成药物[44–46]，和靶向治疗组合[40–43]曽报告略微较高的疲乏报告率，范围从21%至71%(表2)。疲乏发生用其他免疫治疗药例如I型干扰素治疗[47]可能诱发疲乏伴随其它全身症状例如流感样疾病，提示细胞因子释放[15]。抗-PD-1/PD-L1药物的情况中，疲乏通常是轻和不伴随其他全身症状。当前不知道免疫检查点抗体可能引起疲乏的一个特异性机制，但这似乎不是剂量-相关。有治疗相关疲乏患者的一个比例可能是存在有甲状腺机能低下的早期症状，一种伴随免疫检查点阻断治疗已知的内分泌病(见内分泌毒性节)。发热，畏寒，输注反应跨越免疫治疗性抗癌药的多种模式曽被描述发热，畏寒，和输注反应，包括癌症疫苗，采用T-细胞治疗，嵌合抗原受体T细胞，细胞因子，和免疫调节抗体[15]。这些毒性发展潜在机制被假设是由于细胞因子释放和一种免疫反应的非特异性活化[48]。发热和畏寒可能用退热药例如对乙酰氨基酚或非甾体抗-炎药支持处理同时毒性发展，和预防输注反应复发，需要时[48]。在3级输注反应的情况中，患者可能还接受静脉抗组织胺和皮质激素药物同时超敏性反应需要时，符合以前用易普利姆玛[ipilimumab]经验[49]。用靶向PD-1/PD-L1通路药物在III期研究输注反应是非常罕见，AEs占1%[1–3,36。用单药抗-PD-1/PD-l1药物器官特异性不良事件皮肤学毒性皮肤皮疹是伴随免疫检查点mAb治疗最常见irAE，和典型地在患者的临床过程中第二疗程后发生[14,15]。皮疹的临床表现可能表现各种各样包括：斑丘疹，脓疱丘疹，Sweet氏综合症，滤泡，或荨麻疹皮炎。在一个黑色素瘤患者有皮肤学AEs合并安全性分析例如皮疹，瘙痒，和白癜风，接受纳武单抗34%患者观察到毒性[50]，和接受派姆单抗39%患者[2]。值得注意的是，在以后研究派姆单抗与易普利姆玛的直接比较证实在派姆单抗-治疗患者白癜风的发生率~10%较高相比较在易普利姆玛-治疗患者2%[2]。用抗-PD-1/PD-L1mAb，最常观察到班丘疹。但是，曽描述较罕见皮疹，包括青苔状的(如青苔状的皮炎)[51]，和大疱性疾病包括大疱性类天疱疮[52](J.Naidoo等)，StevensJohnson综合证，和中毒性表皮坏死松解症[14]，由于其严重性和潜在地危及生命后果有特殊兴趣。曽被假设对发生这个毒性的潜在发生机制有些病例可能是由于阻断一个共同抗原，共-表达在一个患者的肿瘤细胞上的影响，和皮肤-表皮连接和/或皮肤的其他水平的影响[53]。不常见，病例涉用抗-PD-1/PD-L1mAb见到原型班丘皮疹可能成功地用局部或口服皮质激素处理，取决于严重程度，口服止痒剂在一起(如抗组织胺，GABA激动剂，NK-1受体抑制剂，抗抑郁药)在有瘙痒患者。建议早期皮肤学评价对任何不典型皮疹，那些干预后不能改善者，涉及口粘膜，或在有级别3事件患者。标准皮肤学评价通常地涉及一个临床评估有或无皮肤活检，和实验室评价肾和肝功能，以及类胰蛋白酶和免疫球蛋白E的血清水平。组织学评价经常揭示一个介面，血管周围,和子宫附件周围淋巴细胞皮炎，有少数浆细胞和嗜酸性(V.R.Belum等)，在有不能耐受症状2级病例，或3级病例，可能暂时不给免疫检查点阻断直至是严重程度≤1级。在临床研究中5%患者曽报道由于皮肤学毒性永久终止治疗[14]。在图1中提供为诊断和治疗检查点mAB-诱导皮肤学AEs的一个规则系统。腹泻/结肠炎与临床谱图一起腹泻和结肠炎其中腹泻被定义为粪便频数增加，和结肠炎涉及腹痛症状和慢性炎症或临床或放射学证据[14]。用CTLA-4阻断治疗腹泻/结肠炎通常地发生在治疗开始后6–8周[15]，用这些药物在后期研究3/4级结肠炎发生率~5%[21,54]，和单独抗-PD-1/PD-L1mAb研究报道1%–3%[2,3,27,29,33]。易普利姆玛-相关结肠炎的病理学特点包括嗜中性和淋巴细胞两者浸润[55]，而尚未报道活检-证实结肠炎用抗-PD-1/PD-L1治疗。轻度或1级结肠炎可被用美国饮食协会的结肠炎膳食和抗腹泻药物包括阿托品[atropine]和口服盐酸地芬诺酯[diphenoxylatehydrochloride]处理[14]。恶化或持久腹泻共超过3天应及时早期研究以除外感染性原因，不给抗-CTLA-4mAb，抗腹泻药物，用口服皮质激素干预，以及内窥镜或放射学评价确证诊断。在临床上严重病例或患者对上述干预没有反应，患者可能被收治入院为静脉皮质激素(甲泼尼龙1–2mg/kg每天总剂量)和另外用抗-TNF药物免疫抑制，例如英夫利昔单抗[infliximab]，它被给予在剂量5mg/kg[56–58]。英夫利昔单抗被典型地推荐如静脉皮质激素在大约头3天内无效，和在初始剂量后如症状持续可被重复2周。有效结肠炎处理的基石是早期干预，因为结肠炎-相关死亡率是伴随延迟报告，不符合一个抗腹泻方案，和缺乏不给药物[59]。一项随机研究预防性布地奈德[budesonide]在患者有黑色素瘤用易普利姆玛治疗没有显示在腹泻发生率的减低，和建议不用于预防腹泻[60]。但是，有些患者报道来自用布地奈德治疗轻度腹泻的症状性获益。内分泌毒性用抗-CTLA-4mAb曾被广泛地描述影响内分泌腺体的免疫-相关毒性，和抗-PD-1/PD-L1治疗现在程度较低[61,62]。用抗-CTLA-4mAb见到典型内分泌irAEs包括：垂体炎，甲状腺机能低下，甲状腺功能亢进，甲状腺炎，和肾上腺皮质功能不全。确定内分泌功能失调的诊断可能是临床上挑战，因为这些AEs可能表现有非特异性症状例如疲乏和头痛。垂体炎是通过垂体-下视丘(prolactin)，垂体–甲状腺(T4，TSH)，垂体–性腺轴(LH，FSH)，和垂体–肾上腺轴(ACTH，皮质醇)的生化测试诊断，以及在选定病例中垂体炎症的放射学证据[14]。垂体炎用单药抗-PD-1/PD-L1mAb治疗的发生率范围从1%至6%(表1)和2%至10%在选定的组合研究(表2)。曾被报道在57%男性对性腺轴内分泌功能的恢复[63]，和在选定研究中37%–50%病例中甲状腺轴恢复[64–66]。用糖皮质激素取代原发性肾上腺皮质功能不全被治疗，它可能是长寿命。在罕见病例中，患者可能存在一种肾上腺危象需要住院，内分泌学咨询，静脉皮质激素取代，和积极液体和电解质取代。垂体炎发展的潜在免疫学机制被假设是由于对垂体腺体体液免疫，与涉及补体系统[17]。伴随抗-CTLA-4mAb发生甲状腺功能失调典型地在2至4次输注后，可能是短暂，但在许多病例可能是持久的[67]，尚未正式地报道用抗-PD-1/PD-L1mAb发生时机。还未完全了解这个AE发生的机制，但可能是由于抗甲状腺球蛋白或抗甲状腺过氧化物酶抗体的发生[66]。在罕见病例中，弥漫性毒性甲狀腺肿[Gravesdisease]可能来源于抗-TSH-受体抗体的发展[68]；但是，不是在所有病例中发生抗体[61]。甲状腺功能减退用甲状腺激素取代处理，和甲状腺功能亢进用标准抗甲状腺药物治疗处理。在甲状腺炎的情况中，患者可能发生初始的甲状腺功能亢进在有症状病例可用β-阻断剂治疗，接着以后发生甲状腺机能低下，和通常地需要甲状腺激素取代[62]。如同大多数内分泌病可被激素取代成功地治疗，免疫检查点治疗是通常地不终止。肝毒性用免疫检查点阻断肝AEs主要以AST和ALT水平无症状升高组成[14]。抗-CTLA-4mAbs在10%或更少患者伴随升高的AST和ALT水平[20,21,54,69]。用抗-PD-1/PD-L1mAb，这是5%或更少在被报道研究，在1%–2%患者发生有3/4级事件[31,33]。有趣的是，在HCC中曽报道~20%用单药抗-PD-1治疗AST/ALT升高率较高[8]，用抗-PD-1和抗-CTLA-4mAb组合[34]，或当抗-CTLA-4mAb是与靶向治疗或化疗组合[70,71]。此外，在转移RCC中，纳武单抗与或舒尼替尼[sunitinib]或帕唑替尼[pazopanib]组合是伴随9%–20%3/4级AST/ALT升高[46]。曽报道用易普利姆玛免疫检查点-诱导肝炎病理学表现，有全叶肝炎，静脉周围浸润，或主要胆管周围浸润[72]。影像学表现包括肝脏肿大，门静脉周围水肿，和门静脉周围淋巴结肿大[73]。肝炎用抗-CTLA-4治疗约在开始治疗后8–12周发生[15]；但是，这在抗-PD-1/PD-L1治疗的上下文中未曽报道。在图2中描述跨越抗-PD-1/PD-L1研究采用自指导原则的对诊断研究和处理怀疑免疫-相关肝炎所用的一个规则系统。对免疫-相关肝炎治疗涉及一个皮质激素滴定调整共最小3周[14]，和偶然地另外用霉酚酸酯[mycophenolatemofetil]–mgb.i.d.或抗胸腺细胞球蛋白免疫抑制，这些在一例曽成功使用[74]。对肝炎不应使用英夫利昔单抗因它提供其自身肝毒性风险。肺炎肺炎是被广泛地定义为非实质的炎症，和曽被描述在10%患者接受抗-PD-1/PD-L1治疗或单独或组合，和似乎在有肺癌患者更常发生[3,4,24,32](表1和表2)。这个毒性导致在纳武单抗一项早期研究三例治疗相关死亡[22]。有兴趣的是，在单独抗-CTLA-4mAb的主要研究没有描述这个AE，其中肺毒性被报道例如结节样肉芽肿反应[75]和阻塞性肺炎[76]。在研究其中抗-PD-1/PD-L1mAb是与其他已知携带肺炎风险药物组合，例如标准化疗药物和靶向治疗肺炎的发生率可能较高。在三个病例中曽报道肺炎的放射学表现和是与一种急性间质性肺炎/急性呼吸窘迫综合证-类型模式一致[77]。肺炎的发展时机似乎表现出一个宽广范围，在这个小系列有患者发生肺炎开始治疗后7.4和24.3个月间。有怀疑肺炎患者可能存在气短，咳嗽，发热，或胸痛。在图3中描述跨越抗-PD-1/PD-L1研究的一个对诊断研究和的处理怀疑免疫-相关肺炎规则系统采用来自指导原则。推荐的标准诊断规则系统放射学研究用一个胸部计算机断层扫描。在2级或更高肺炎病例中，可能考虑咨询来自传染病和肺科医生，为了除外显性感染和恶性肺浸润，以及肺功能测试和支气管镜。处理是被临床症状指导，例如轻病例是不给治疗处理，和较高级别病例可能用口服或静脉皮质激素处理。严重病例需要为静脉皮质激素住院，和可能被使用例如英夫利昔单抗，环磷酰胺[cyclophosphamide]，或免疫抑制的其他形式[14]。用抗-PD-1/PD-L1药物罕见毒性神经学综合证在抗-PD-1/PD-L1mAb与抗-CTLA-4mAb组合研究中曽报道重症肌无力的孤立病例[37,38,78]。单药易普利姆玛治疗是伴随若干神经学综合证例如横贯性脊髓炎[79]，肠道神经学病[80]，和无菌性脑膜炎[81]，和一例Guillain–Barre综合证导致治疗相关死亡[82]。患者应被用皮质激素处理和神经学咨询，和静脉免疫球蛋白或血浆置换术可能获益[14]。眼毒性在接受单药[2]和与抗-PD-1和抗-CTLA-4mAb组合治疗两者[37]，以及单独易普利姆玛患者曽报道葡萄膜炎[83]。发生葡萄膜炎患者是典型地用局部皮质激素溶液处理咨询一位眼科医生，在3/4级病例考虑口服皮质激素[14]。肾毒性用单药抗-PD-1治疗[27]和纳武单抗和易普利姆玛的组合两者曽报道间质性肾炎孤立病例[34]。据我们知识尚未报道间质性肾炎的病理学表现作为抗-PD-1/PD-L1mAb结果；但是，易普利姆玛-相关间质性肾炎可能表现病理学表现与狼疮性肾炎[84]或肉芽肿性肾炎[85,86]一致。在一项NSCLC纳武单抗加铂双药化疗I期研究报道三例3级急性肾衰和认为与研究治疗相关[39]。临床过程是通常地无症状，肌酐逐渐升高之一，和大多数患者用皮质激素改善。

胰腺毒性

在抗-CTLA-4和抗-PD-1/PD-L1mAb两者研究曽报道脂肪酶水平升高[1,7,8]。这些是通常地无症状实验室异常可被监视无免疫抑制性治疗。在抗-CTLA-4[87]和抗-PD-1药研究中曽不常见地报道胰腺炎[7,10,28]；因此，临床胰腺炎的怀疑应淀粉酶和脂肪酶的及时评估。不需要在临试验外在无症状患者常规评估这些酶和如果结果发生不适当终止治疗可能是有害的[14]。抗-PD-1/PD-l1药与其他抗癌药的组合其他免疫治疗当前正在多种肿瘤类型中进行抗-PD-1/PD-L1药与其他免疫治疗药组合研究。在一项86例患者有预治疗恶性黑色素瘤I期试验第一次研究易普利姆玛和纳武单抗的组合和用修饰的世界卫生组织标准证实一个40%客观反应率，在同时臂中有30%患者(n=16)表现80%反应[34]。这些数据铺平了在晚期黑色素瘤这个组合的II期[35]和III研究[36]，和在其他肿瘤类型相似组合的开拓。虽然在这些研究反应率是令人印象深刻，毒性是令人瞩目地增加。在黑色素瘤研究组合臂患者多数(83%–89%)对irAEs需要或局部或口服免疫抑制性治疗。和在组合臂所有患者的36%–47%这些事件导致治疗相关药物终止[35,36]。但是，用免疫抑制性药物80%–%治疗患者有他们的irAE完全地解决，或返回至基线。在10例用手术，RT，和替莫唑胺标准治疗后有复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者也曽研究这个组合(表2)[23]。在这项研究接受易普利姆玛和纳武单抗所有患者经受一种AE，和四例患者由于AEs终止治疗。在预治疗NSCLC曽研究相似的组合：在56例患者派姆单抗加易普利姆玛[37]，和在例患者durvalumab加tremelimumab[38]。在年报告的初步结果显示相似毒性数据，有83%–93%患者经受治疗相关AEs，和至61%患者经受3/4级AEs，有某些较罕见报道的irAEs包括多发性肌炎(n=1)，心肌炎(n=1)，和重症肌无力(n=2)[37,38]。化疗在NSCLC和其他实体肿瘤当前正在进行若干多臂I期研究，旨在研究抗-PD-1/PD-L1单抗与标准化疗药物相结合的安全性和耐受性(NCT01454，NCT，NCT)。在NSCLC中，一个四臂研究检查单药纳武单抗与三种可能的铂-双药化疗方案在标准剂量(顺铂[cisplatin]/吉西他滨[gemcitabine]，顺铂/培美曲塞[pemetrexed]，和卡铂[carboplatin]/紫杉醇[paclitaxel])[39]之一的组合。见到所有AEs的高率(93%)和3/4级AEs(43%)，其中治疗臂有最高率的毒性是纳武单抗10mg/kg与卡铂/紫杉醇(n=11/15，73%)[39]。11例患者由于AEs终止治疗，其中8例(17%)为3/4级(肺炎：n=3，15%；急性肾衰：n=3，15%)[39]。某些细胞毒化疗药物是被认为有免疫学性质，例如5-氟尿嘧啶它可能减低骨髓-衍生抑制细胞(MDSC)[88]和在肿瘤微环境增加效应器T细胞[89]，和奥沙利铂[oxaliplatin]它诱发免疫原性细胞死亡[90]。这些效应构成在转移CRC中FOLFOX化疗，贝伐珠单抗[bevacizumab]，和atezolizumab组合I期研究的基础[45]。这项研究的初步结果显示接受三-药组合80%患者(n=24/30)经历一个治疗相关AE，其中20%(n=6/30)严重程度是3/4级。靶向治疗用靶向治疗治疗患者的多数最终地通过若干机制对这些药物发生获得性耐药性[91–93]，其中之一被假设是通过PD-1/PD-L1和其他免疫检查点通路免疫逃逸[94]。在14例患者中研究用表皮生长因子受体(EGFR)-突变体NSCLC有确证的TM耐药性突变阳性患者，一个口服不可逆选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)AZD与durvalumab的组合[40]。用组合包括毒性：腹泻(50%)，呕吐(50%)，贫血(45%)，和三例肺炎(21%)。一项相似研究检查durvalumab和非选择性EGFR-TKI吉非替尼[gefitinib]的组合大量预处理患者，不管EGFR突变状态。这项研究显示用该组合鼓舞人有前途临床活性，在所有患者中有轻度治疗相关，最常见AST/ALT升高(各自50%，n=5)[41]。在黑色素瘤中，在BRAF-突变体和野生型黑色素瘤中下研究一项durvalumab与BRAF-抑制剂达拉非尼[dabrafenib]和MEK-抑制剂曲美替尼[trametinib]的三臂研究或同时地或顺序地单独用曲美替尼[42]。伴随达拉非尼(发热，畏寒，关节痛)或曲美替尼(外周水肿和痤疮皮疹)添加抗-PD-L1药物似乎不增加毒性(表2)。最后，在一项II期研究在淋巴瘤曽研究抗-PD-1mAbpidilizumab作为单药[30]，和在滤泡性淋巴瘤一项II期研究与抗-CD20mAb利妥昔单抗[rituximab]组合[43]。在组合研究，多数患者有1–2级AEs(94%)，包括贫血，疲乏，和白细胞减少。总之，用抗-PD-1/PD-L1mAb和靶向药物组合方法似乎增加毒性率，取决于所用靶向药物。特异性抗-PD-1/PD-L1毒性似乎不增加；但是，用这些组合我们经验是早和有限。抗血管生成药物抗血管生成药物包括目标在mAb血管内皮生长因子(VEGF)，例如贝伐珠单抗，和多靶向TKIs曽与抗-PD-1/PD-L1mAb组合在早期临床研究。在转移RCC，纳武单抗曽与舒尼替尼[sunitinib](n=33)和帕唑替尼(n=20)两者组合在一项I期研究[46]。接受纳武单抗加舒尼替尼和60%(n=12/20)患者接受纳武单抗加帕唑替尼患者3/4级治疗相关AEs被报道73%(n=24/33)。这些导致治疗终止在24%(n=8/33)的舒尼替尼患者和20%(n=4/20)的帕唑替尼患者。此外对抗血管生成效应，VEGF的阻断曽被报道具有免疫调节效应例如促进增加的效应器T-细胞交易[trafficking][95,96]，和减少MDSCs，T-调节细胞，和抑制性细胞因子在肿瘤微环境[97]。在转移透明-细胞RCC和转移CRC曽研究贝伐珠单抗和atezolizumab组合，已知的贝伐珠单抗AEs无任何加重[44,45]。在RCC的II期情况当期正在研究这个组合(NCT).放射治疗[RT]已知电离辐射导致在肿瘤微环境中癌细胞免疫原性死亡[98]，它可转至导致促免疫原性效应例如增加通过肿瘤细胞抗原提呈，增加趋化分子释放，和招募效应器T细胞至肿瘤微环境；以及较低的有利免疫学效应，例如受损的树突状细胞功能[99,]，肿瘤-关联巨噬细胞和T-调节细胞增加[,]。RT和免疫治疗结合可能创造机会协同这些效应，以及在受辐射区外生成一种抗肿瘤效应，被称为异位效应[abscopaleffect][,]。这个现象被假设是通过细胞毒T细胞交叉敏化[]。在转移去势抗力前列腺癌研究8Gy由外-束放射治疗[RT]输送与一个至三个骨转移加易普利姆玛，和被认为是安全和可被耐受的[]。在这项研究，易普利姆玛3–10mg/kg显示有或无增加RT相似毒性率。在10mg/kg易普利姆玛±RT扩展队列，毒性包括腹泻(54%)，结肠炎(22%)，皮疹(32%)，和瘙痒(20%)；和3/4级irAEs包括结肠炎(16%)和肝炎(10%)[]。当前正在进行研究目的确定RT与抗-PD-1/PD-L1mAb组合的安全性和疗效，与无报道的毒性数据。在有预先存在自身免疫或传染性疾病患者中抗-PD-1/PD-l1治疗对用免疫检查点mAb治疗在临床试验典型的排除标准包括自身免疫情况需要免疫抑制一个某个每天剂量以上。这是根据抗-CTLA-4治疗期间鼠类模型其中致命性自身免疫情况被揭露[,]。一个被选定数量有已知自身免疫疾病患者在临床研究安全外曽接受易普利姆玛[,]，包括患者有以前器官移植[,]。但是，用免疫检查点mAb有关治疗在这类患者的巨大数量一般结论是未知的。此外，在过去有肝炎B和C感染患者对这些治疗未曽是适宜的被选者，由于一个理论上担忧对病毒感染恶化。但是，在丙型肝炎一项单药纳武单抗研究曽报道毒性可比性率，其中包括有乙型和丙型肝炎感染患者[8]。此外，正在研究评价在HIV-关联恶性病例如HPV-关联鳞状细胞癌检查点阻断的作用(NCT，NCT)。结论三种免疫检查点抗体现已被FDA-批准为转移黑色素瘤的治疗(易普利姆玛，派姆单抗，和纳武单抗)和肺癌(纳武单抗)，和这些药物的毒性清楚的知识是实现临床试验外安全输送至关重要。抗-PD-1/PD-L1mAb似乎是一般地与抗-CTLA-4mAb比较较低毒性，与一个略微不同的毒性谱形包括器官特异性炎性情况例如肺炎而不是结肠炎。随着这些药物的增加使用和期望什么毒性的一个认知和如何处理它们，伴随严重irAEs患病率及死亡率，似乎减弱。但是，这些药物在新肿瘤类型的使用和组合方法用标准抗癌药物携带它们自身毒性可能导致在AEs发生率增加和促进新irAEs的出现。当我们用这些药物的熟悉度增长，我们可能扩展患者群我们认为可接受的而接受这些治疗和学习更多关于它们对不同患者群的影响。需要进一步研究这些毒性发生发展潜在机制了解的进展，为什么它们发生在特殊患者，和改正当前处理策略。Toxicitiesoftheanti-PD-1andanti-PD-L1immunecheckpointantibodies







































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