达拉非尼Tafinlar

[类型]处方药西药新特药

[有效成分]Dabrafenibmesylate

[规格]50mg75mg

[适用病症]黑色素瘤

[用法]口服

[药厂]药物百科

作为单药2mg口服每天1次

?2mg口服每天1次与dabrafenib联用mg口服每天2次。连续治疗直至疾病进展和发生不能接受的毒性。MEKINIST作为单药，和MEKINIST与dabrafenib联用，至少进餐1小时前和餐后2小时。在下一次MEKINIST剂量12小时内不要服用丢失剂量。当与dabrafenib联用给药时，在每天的相同时间服用MEKINIST剂量每天1次或早晨给药和傍晚给予dabrafenib。

开始MEKINIST与dabrafenib联用前复习对dabrafenib完整处方资料。Dabrafenib作为单药下列严重不良反应，可能发生在当MEKINIST与dabrafenib联合使用时，在对MEKINIST完整处方资料没有描述：

●在有BRAF野生型黑色素瘤患者中促进肿瘤。

●在有6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者溶血性贫血。

5.1新原发性恶性病

当MEKINIST与dabrafenib联合使用时和与dabrafenib作为单药可能发生新原发，皮肤和非皮肤恶性病

皮肤恶性病：

在试验2中，接受MEKINIST与dabrafenib联用患者中基底细胞癌的发生率增加，在接受MEKINIST与dabrafenib联用患者中发生率9%(5/55)与之比较，接受dabrafenib作为单药患者为2%(1/53)。接受MEKINIST与dabrafenib联用患者至基底细胞癌诊断时间范围为28至天而接受dabrafenib作为单药患者为天。

皮肤鳞状细胞癌(SCC)，包括角化棘皮瘤，在接受MEKINIST与dabrafenib联用患者发生7%和接受dabrafenib作为单药为19%。联用臂至cuSCC诊断时间范围为至天和接受dabrafenib作为单药臂中为9至天。

在接受dabrafenib患者中新原发性黑色素瘤发生2%(1/53)而接受MEKINIST与dabrafenib联用55患者无一例发生。

在MEKINIST与dabrafenib联用开始前，当用治疗每2个月，和联用终止后直至6个月进行皮肤学评价。在发生新原发性皮肤恶性病患者中对MEKINIST和dabrafenib无剂量调整的建议。

非-皮肤恶性病：

根据其作用机制，dabrafenib可能促进通过突变和其他机制有RAS的激活的恶性病生长和发育。在接受MEKINIST与dabrafenib联用患者中，被鉴定4例非-皮肤恶性病：KRAS突变-阳性胰腺癌(n=1)，复发性NRAS突变-阳性结肠直肠癌(n=1)，头和颈癌(n=1)，和胶质母细胞瘤(n=1)。密切监视患者接受联用非-皮肤恶性病的体征和症状。如与dabrafenib联合使用，发生非-皮肤恶性病患者中对MEKINIST不要求剂量调整。在发生RAS突变-阳性非-皮肤恶性病患者永久终止dabrafenib。

5.2出血

当MEKINIST与dabrafenib联合使用时可能发生出血，包括重大出血被定义为在关键区域和器官症状性出血。

在试验2中，用MEKINIST与dabrafenib联用治疗导致任何出血事件发生率和严重程度增加：MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者为16%(9/55)与之比较用dabrafenib作为单药治疗患者为2%(1/53)。MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者颅内和胃出血重大出血事件发生5%(3/55)与之比较用dabrafenib作为单药治疗患者53例中无一例。接受MEKINIST和dabrafenib联用患者2例(4%)致命性颅内出血，

对所有4级出血事件和对任何没有改善的3级出血事件永久终止MEKINIST，和也永久终止dabrafenib如联合给药。对3级出血事件不给MEKINIST直至3周;如改善在较低剂量水平恢复。对3级出血事件不给dabrafenib;如改善在较低剂量水平恢复。

5.3静脉血栓栓塞

当MEKINIST被使用与dabrafenib联用可能发生静脉血栓栓塞.

在试验2中，用MEKINIST与dabrafenib联用治疗导致深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的发生率增加：55例用MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者7%(4/55)与之比较53例用dabrafenib作为单药治疗患者没有。接受MEKINIST和dabrafenib联用患者1例(2%)肺栓塞是致死性的。

忠告患者如他们发生DVT和PE的症状立即求医，例如气短，胸痛，和臂和腿肿胀。对危及生命PE永久终止MEKINIST和dabrafenib。对无并发症DVT和PE至3周不用MEKINIST;如改善，可能在较低剂量水平恢复MEKINIST。不要调整dabrafenib的剂量。

5.4心肌病

当MEKINIST是作为但要给予和当使用与dabrafenib联用时可能发生心肌病。

在试验1中，7%(14/)用MEKINIST治疗患者发生心肌病(被定义为心衰，左室功能不全，和左室射血分数降低[LVEF])；在试验1中无化疗-治疗患者发生心肌病。在试验2中，心肌病MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者发生9%(5/55)和用dabrafenib作为单药治疗患者没有。对试验1用MEKINIST治疗患者心肌病发作中位时间为63天(范围：16至天)和对试验2为86天(范围：27至天)。

在试验1中2/5患者和在试验2中5/14患者在用MEKINIST治疗的头一个月内被鉴定心肌病。在试验1中心肌病的发展导致剂量减低(7/)和/或终止(4/)研究药物，和在试验2中导致剂量减低(4/55)和/或给药中断(1/55)。在试验1中10/14(71%)患者和在试验2中所有5患者心肌病解决。

跨越MEKINIST的临床试验或作为单药给予(N=)，和与dabrafenib联用(N=)，分别11%和8%患者发生心肌病的证据(LVEF减低至低于结构的正常低限与LVEF绝对减低低于基线≥10%)。在单药和联合试验分别有5%和2%显示LVEF减低低于结构正常低限与LVEF绝对减低低于基线≥20%。

MEKINIST作为单药和与dabrafenib联用开始前，开始后1个月，和用治疗后在2-至3-个月间隔通过超声心动图和多闸门式造影[multigatedacquisition,MUGA]扫描评估LVEF。不用MEKINIST治疗直至4周如果绝对LVEF值从治疗前值减低10%低于正常低限。对症状性心肌病和持久，无症状性LV功能障碍在4周内没有解决，永久终止MEKINIST和不用dabrafenib。心脏功能恢复在相同剂量恢复dabrafenib。

5.5眼毒性

视网膜静脉阻塞(RVO)：

跨越所有的MEKINIST临床试验，RVO的发生率是0.2%(4/1,)。RVO可能导致黄斑水肿，视力功能减低，新生血管形成，和青光眼。

对报告视力丧失和其他视力障碍患者紧急地(24小时内)进行眼科评价。有RVO记录患者永久终止MEKINIST。如MEKINIST与dabrafenib联合使用，不要调整dabrafenib剂量。

视网膜色素上皮脱离(RPED)：

MEKINIST被作为单药给药和当与dabrafenib联合使用可能发生RPED。

在试验1中和试验2，在试验1中治疗前和治疗期间定期进行眼科检查包括视网膜评价，接受MEKINIST患者1例(0.5%)发生RPED和化疗-治疗患者未鉴定RPED病例。跨越MEKINIST的所有临床试验，RPED的发生率是0.8%(14/1,)。视网膜脱落是常常双侧和多灶性，发生在视网膜黄斑区。RPED导致视力减低，MEKINIST给药中断后中位11.5天后解决(范围：3至71天)，虽然在至少几例中眼部相干断层扫描[OcularCoherenceTomography,OCT]异常持续超过1个月。

在试验2中，1例(2%)接受MEKINIST与dabrafenib联用患者发生RPED。

在任何时间，如可以得到患者和与基线比较报告视力障碍进行眼科评价。如果RPED被诊断不用MEKINIST。如果3周内重复眼科评价记录RPED消散，在较低剂量水平恢复MEKINIST。如3周后没有改善终止MEKINIST。如MEKINIST与dabrafenib联合使用，不要调整dabrafenib剂量。

葡萄膜炎和虹膜炎：

当MEKINIST与dabrafenib联用和dabrafenib作为单药可能发生葡萄膜炎和虹膜炎。

MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者1%(2/)发生葡萄膜炎。

在临床试验中采用对症治疗包括甾体激素和散瞳滴眼剂。监视患者葡萄膜炎视力体征和症状(如，视力改变，畏光，眼痛)。如被诊断，不给dabrafenib直至6周葡萄膜炎/虹膜炎解决至0-1级。如无改进，永久终止dabrafenib。如IfMEKINIST与dabrafenib联用，不要调整MEKINIST剂量。

5.6间质性肺疾病(ILD)

在MEKINIST的临床试验中(N=)作为单药，2%患者发生间质性肺炎[ILD]和肺炎.。在试验1中，用MEKINIST治疗患者2%(5/)发生ILD和肺炎；所有5例患者需住院。至首次表现ILD和肺炎中位时间为天(范围：60至天)。

在存在新和进展性肺症状和发现包括咳嗽，呼吸困难，缺氧，胸腔积液，和浸润，悬而未决临床问题患者不给MEKINIST。对被诊断有治疗-相关ILD和肺炎患者永久终止MEKINIST。如MEKINIST与dabrafenib联用，不要调整dabrafenib剂量。

5.7严重发热反应

当MEKINIST与dabrafenib联用和dabrafenib作为单药可能发生任何严重程度伴低血压，寒颤和畏寒，脱水，和肾衰，严重发热性反应和发热。。

当MEKINIST与dabrafenib联用与dabrafenib作为单药比较发热发生率和严重程度增加。

在试验2中，MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者发热(严重和非-严重)的发生率为71%(39/55)和dabrafenib作为单药治疗患者为26%(14/53)。MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者，任何严重程度的严重发热性反应和发热伴有低血压，寒颤，和畏寒发生25%(14/55)与之比较dabrafenib作为单药治疗患者为2%(1/53)。在试验2中发热合并有畏寒/寒颤51%(28/55)，脱水9%(5/55)，肾衰4%(2/55)，和昏厥4%(2/55)患者。MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者，发热开始发病中位时间为30天与之比较dabrafenib作为单药治疗患者为19天;联用中位发热时间为6天相比较dabrafenib作为单药为4天。

跨越MEKINIST与dabrafenib联用给药(N=)临床试验，发热的发生率为57%(/)。

.3oF和更高的发热不给dabrafenib。对高于oF发热不给MEKINIST。对任何严重发热反应和发热伴低血压，寒颤和畏寒，脱水，和肾衰不给dabrafenib和MEKINIST和评价感染体征和症状。对不良反应推荐剂量调整参考表2。当恢复MEKINIST和dabrafenib可能需要用退热药预防。

5.8严重皮肤毒性

MEKINIST作为单药和当与dabrafenib联用给药时可能发生严重皮肤毒性。dabrafenib作为单药也可能发生严重皮肤毒性。

在试验1中，任何皮肤毒性的总体发生率，其中最常见为皮疹，痤疮样皮疹，掌足红肿综合征，和红斑，MEKINIST治疗患者中87%和化疗-治疗患者13%。MEKINIST治疗患者严重皮肤毒性发生12%。MEKINIST治疗患者皮肤毒性需要住院发生6%，大多数常见皮肤继发感染需要静脉抗菌素和严重皮肤毒性无继发感染。在比较中，没有用化疗治疗患者需要对严重皮肤毒性和皮肤感染住院。MEKINIST治疗患者皮肤毒性发病中位时间为15天(范围：1至天)和皮肤毒性消散中位时间为48天(范围：1至天)。需要减低MEKINIST剂量患者12%和有皮肤毒性患者1%需要永久终止MEKINIST。

在试验2中，对接受MEKINIST与dabrafenib联用患者(65%[36/55])与接受dabrafenib作为单药患者(68%[36/53])比较任何皮肤毒性的发生率相似。MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者皮肤毒性发病中位时间为37天(范围：1至天)和皮肤毒性消散中位时间为33天(范围：3至天)。没有患者需要为皮肤毒性减低剂量和永久终止MEKINIST和dabrafenib。

跨越MEKINIST与dabrafenib联用给药(n=)临床试验，MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者严重皮肤毒性和皮肤继发感染需要住院发生2.5%(5/)。

如联用，对不能耐受和严重皮肤毒性不给MEKINIST，和dabrafenib。有改善和3周内从皮肤毒性恢复患者MEKINIST和可在较低剂量水平恢复dabrafenib。

5.9高血糖

当MEKINIST与dabrafenib联用和dabrafenib作为单药时可能发生高血糖。用dabrafenib作为单药高血糖需要增加，和开始和口服降糖药治疗剂量。

在试验2中，MEKINIST与dabrafenib联用治疗患者根据实验室值3级高血糖的发生率为5%(3/55)与之比较dabrafenib作为单药治疗患者为2%(1/53)。

MEKINIST与dabrafenib联用治疗时当临床上适当时，监视有预先存在糖尿病和高血糖患者血清糖水平。忠告患者报告严重高血糖症状。

5.10胚胎胎儿毒性

根据其作用机制，MEKINIST可能致胎儿危害当给予妊娠妇女。在兔中在MEKINIST剂量大于等于暴露约推荐临床剂量人暴露0.3倍导致胚胎毒性和流产。如患者妊娠期间使用此药，和如服用此药成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害

忠告有生殖潜能女性患者治疗期间和治疗后4个月用MEKINIST使用高效避孕。忠告患者当MEKINIST与dabrafenib联用给药使用高效非-激素方法避孕，因为dabrafenib可能市激素避孕药失效。

（1）对达拉非尼作为单药最常见达拉非尼不良反应(≥20%)是角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和掌跖红肿疼痛综合征。

（2）达拉非尼与曲美替尼联用最常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌痛。

妊娠

妊娠类别D

风险小结：当给予妊娠妇女MEKINIST可能致胎儿危害。在兔中在剂量大于等于导致暴露约推荐临床剂量时人暴露的0.3倍时Trametinib是胚胎毒性和流产。如妊娠期间使用药物，和服药此药时成为妊娠，患者应被忠告对胎儿潜在危害。

动物数据：在生殖毒性研究中，在器官形成期给予trametinib至大鼠在剂量大于等于0.mg/kg/day(根据AUC为推荐剂量人暴露的约0.3倍)导致胎鼠体重减轻。在大鼠中，在一个剂量导致暴露比推荐剂量人暴露较高1.8-倍，有母鼠毒性和植入后丢失增加。

在妊娠兔中，在器官形成期给予trametinib在剂量大于等于0.mg/kg/day(根据AUC约在人推荐剂量人暴露0.08倍)导致胎兔体重减轻和骨化变异的发生率增加，在兔中给予trametinib在0.15mg/kg/day(约人推荐剂量人暴露的0.3倍)与对照动物比较有植入后丢失增加，包括妊娠总体丢失。

哺乳母亲

不知道此药是否存在人乳汁中。因为许多药物存在于人乳中和因为哺乳婴儿来自MEKINIST严重不良反应潜能，应作出决策是否终止哺乳和终止药物考虑到药物对母亲的重要性。

儿童使用

尚未确定MEKINIST作为单药和与dabrafenib联用在儿童患者中的安全性和有效性。

尚未完成利用trametinib在适当幼年动物中的研究。在幼年大鼠的一项重复剂量毒性研究，在剂量根据AUC推荐的dabrafenib成年时人暴露低如0.2倍的时注意到肾囊肿和小管沉积的发生率增加。此外，在根据AUC为人成年推荐剂量时人暴露低如0.8倍剂量时，注意到前胃增生，减低骨长度，和早期阴道开口。

老年人使用

MEKINIST作为单药的临床试验未包括足够数量受试者年龄65和以上以确定是否他们的反应不同于较年轻的受试者。在试验1中，49例(23%)患者是65岁和以上，和9例(4%)患者为75岁和以上。

跨越MEKINIST与dabrafenib联用给药所有临床试验，没有足够数量65岁和以上患者以确定他们的反应是否不同于较年轻患者。在试验2中，11例(20%)患者是65岁和以上，和2例(4%)患者是75岁和以上。

有生殖潜能女性和男性

避孕：

女性：妊娠期间给予时MEKINIST可能致胎儿危害。忠告有生育潜能女性患者治疗期间和给予末次MEKINIST后4个月使用高效避孕。当MEKINIST与dabrafenib联用时，与患者商议使用某种非-激素避孕方法因为dabrafenib可使激素避孕药无效。忠告患者如她们成为妊娠，和服用MEKINIST时如怀疑妊娠联系卫生保健提供者。

不孕不育:

女性：在女性患者中MEKINIST可能损害生育力。

男性：在用dabrafenib处理动物中曾观察到对精子发生的影响。忠告男性患者受损害精子发生的潜在风险，和用MEKINIST与dabrafenib联用开始治疗前寻求对生育和计划生育方案咨询。

肝受损

未进行正式临床试验评价肝受损对trametinib的药代动力学影响。根据一项群体药代动力学分析有轻度肝受损患者中建议不调整剂量。

尚未确定有中度和严重肝受损患者中MEKINIST的适当剂量。

肾受损

未进行正式临床试验评价肾受损对trametinib的药代动力学影响。根据一项群体药代动力学分析有轻度和中度肾受损患者中建议不调整剂量。尚未确定有严重肾受损患者中MEKINIST的适当剂量。

（1）达拉非尼避免同时给予CYP3A4和CYP2C8的强抑制剂。

（2）达拉非尼避免同时给予CYP3A4和CYP2C8强诱导剂。

（3）达拉非尼同时使用药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19,和CYP2B6敏感底物，导致这些药物丧失疗效。

在2°至8°C(36°至46°F)冰箱贮存。不要冻结。遗弃原瓶。不要移去干燥剂。避潮湿和光保护。不要放药物在药片瓶内。

深圳小海豚医药科技有限公司

网站：

转载请注明：http://www.qdnbg.com/ptmyys/13097.html