我国葡萄膜炎领域研究现状及未来发展方向

作者：杨培增

来源：中华眼科杂志,,51(10):-.

葡萄膜炎是一类临床常见且重要的致盲性眼病，其种类繁多、临床异质性大，诊断和治疗十分棘手，是眼科领域的"硬骨头"。在过去的10年，葡萄膜炎已逐渐成为全球性主要致盲眼病之一，严重危害患者的视力和生活质量，给患者及其家庭和社会带来了沉重的负担。葡萄膜炎的发病机制目前尚不明确，不同区域、不同种族人群的葡萄膜炎发病率存在显著差异。长期以来，啃下葡萄膜炎这一眼科领域的"硬骨头"是我国眼科工作者的努力方向。在中华医学会眼科学分会的领导和大力支持下，眼免疫学组充分发挥集体智慧，联合全国各大临床诊疗中心和国内外知名的专家、学者，经过数十年持之以恒的工作，已在葡萄膜炎的基础和临床研究方面取得了令人瞩目的成绩，获得了一批原创性的成果和突破。路漫漫其修远兮，在防治葡萄膜炎的长征路上我们还有许多的高山要攀登，还有许多荆棘要穿越。区域性诊疗水平差异、多中心合作匮乏、诊疗规范及专家共识不足、转化医学应用不够等，均是制约我国葡萄膜炎研究水平进一步提升的短板。本文将从我国葡萄膜炎的研究现状及存在的问题，探讨葡萄膜炎研究领域未来的发展方向。

1一、我国葡萄膜炎研究的现状

葡萄膜炎是一类多基因参与、受环境影响、多种免疫机制作用、临床表现复杂多样的顽固性免疫性眼病。葡萄膜炎的确切发病机制目前尚不完全清楚，且该疾病临床诊疗困难，一直以来都是国内外眼科领域的研究热点和难点。我国眼科工作者早年在国内葡萄膜炎数据和资料匮乏的情况下，进行了长期艰苦、细致和系统地研究。经过数十年的不懈努力，我国原本薄弱的葡萄膜炎研究已进入国际先进行列，部分研究成果达到国际领先水平。至年WebofScience数据库收录我国学者葡萄膜炎相关研究文献90篇，这一数字在至年上升为篇，在国际排名从第13位升至第5位，彰显了我国葡萄膜炎研究所取得的成绩。

（一）临床研究现状

就疾病谱及病因类型而言，葡萄膜炎是一类临床表现多样的异质性疾病，目前已知的葡萄膜炎病因和类型多达百余种。前葡萄膜炎是我国最为常见的葡萄膜炎类型，其次为全葡萄膜炎、后葡萄膜炎及中间葡萄膜炎。我国眼科工作者采用回顾性分析研究等方法，使用频域光学相干断层扫描等新技术，针对葡萄膜炎的流行病学和临床特征及致盲规律等进行了长期探索，获得了以下研究成果：（1）总结和归纳出我国Behcet病的临床特征，发现并确定了Behcet病并发性白内障的手术时机及视力预后的影响因素。（2）发现并完善了我国Vogt-小柳-原田（VogtKoyanagiHarada，VKH）综合征的临床谱系、致盲规律，初步建立起符合国人特征的VKH综合征分期和诊断标准，总结出VKH综合征相关并发症，如双眼急性闭角型青光眼、角膜带状变性等的临床特征、危险因素及治疗方法。（3）利用频域光学相干断层扫描技术发现了在VKH综合征患者外层视网膜的不同层面可形成视网膜内囊样水肿，其可能是脉络膜炎症反应向内扩展所致。视网膜下渗出可引起视网膜下纤维增生，并最终导致患者视力严重受损。这为VKH综合征的发病机制研究提出了新的观点。（4）发现和总结出我国Fuchs综合征的临床特征。（5）发现和总结出我国梅毒性葡萄膜炎的临床特征。（6）发现在经长期高效联合抗逆转录病毒治疗（HAART）后血浆中病毒载量已阴性的艾滋病患者泪液中，人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）1的载量仍处于较高水平，提示泪腺和（或）与泪液相关的组织、器官很可能是HIV新的储存库，因此在对该类患者进行眼部检查及手术时应加强防护，谨慎处理。（7）发现玻璃体液特异性病毒抗体检测可提示急性视网膜坏死（acuteretinalnecrosis，ARN）患者的感染病原体，对因治疗可显著提高ARN的临床疗效，体现了病原学研究在临床诊疗中的价值。（8）针对某些类型葡萄膜炎，设计出科学、简单且个体化的系列治疗方案，提高了治疗效果，降低了患者负担。

这些临床研究成果发表在Ophthalmology等国际眼科期刊，提升了我国葡萄膜炎研究在国际领域的地位。同时，眼免疫学组通过国内外学术会议、国家级继续教育学习班等平台，向全国眼科医师推广研究成果。目前，国内已逐步改变了以往葡萄膜炎"大包围"的诊疗观念，使临床工作最大程度避免了误诊和抗生素滥用，整体上提高了我国葡萄膜炎的临床诊疗水平。

（二）基础研究现状

葡萄膜炎被普遍认为是一种自身免疫性和（或）自身炎症反应性疾病，其确切发病机制目前尚不完全清楚。近年来科研人员针对我国最为常见且重要的两种葡萄膜炎致盲类型，即Behcet病和VKH综合征，利用葡萄膜炎实验动物模型等研究手段，进行了大量免疫学、遗传学等方面的研究，获得以下研究成果：（1）发现调节性免疫细胞（Treg）和相关细胞因子的数量及功能减少或丧失是导致葡萄膜炎发生的重要因素。（2）发现IL-23/IL-17通路为靶点的免疫调节网络的紊乱和失衡可能是造成葡萄膜炎发生和复发的重要机制。（3）采用候选基因及全基因组关联分析等方法，鉴定出IL23R-C1orf、ADO-ZNF-EGR2、STAT4、TRAF5、FoxO1、ComplementFactorI(CFI)等区域的基因多态与VKH综合征、Behcet病及急性前葡萄膜炎的遗传易感性显著相关。（4）发现间充质干细胞能显著降低T淋巴细胞增殖和促进炎症反应因子产生。上调Treg细胞数量及抑制炎症反应因子的产生，可对实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎（experimentalautoimmuneuveoretinitis，EAU）动物模型具有干预治疗作用。长期研究还发现间充质干细胞较之糖皮质激素，能对复发性葡萄膜炎动物模型发挥更为持久的抑制炎症反应效果，且副作用更少。（5）揭示出数种分子和调节性T细胞在前房相关免疫偏离形成中的重要作用，完善了临床对前房相关免疫偏离形成机制的认识。（6）发现以干扰素α、IL-4和IL-27为靶点的基因治疗可显著抑制EAU的发生及严重程度，为进一步探讨以免疫相关基因为靶点的葡萄膜炎基因治疗奠定了基础。（7）发现抗IL-17抗体通过封闭内源性IL-17的活性，可延缓EAU的发作时间，并能显著抑制EAU的进展，证实了与干扰素γ相比，IL-17在EAU的发生发展中扮演着更为重要的角色。

近年来，以重庆、北京、天津、上海等地区为代表的我国眼免疫学研究团队，在包括NatureGenetics、JournalofAllergyandClinicalImmunology、AnnalsofTheRheumaticDiseases、InvestigativeOphthalmologyVisualScience等在内的国际学术期刊，发表了大量原创性研究成果。我国的眼免疫学研究团队已与荷兰眼科研究所等国际著名眼科机构开展了长期合作。我国眼免疫学领域的专家学者多次受到国际葡萄膜炎大会、美国视觉科学大会、国际眼炎症反应大会等国际会议邀请，担任会议主持、进行特邀报告或报告等，并以大会主席身份成功组织举办了4届国际葡萄膜炎专题会议。这些成果均标志着我国已逐步成为国际葡萄膜炎研究领域的中坚力量。

2存在的问题及应对措施

在中华医学会眼科学分会的领导、各级各类科研基金的大力资助以及我国眼科工作者的长期不懈努力下，我国已逐步培养出一批眼免疫学专业研究人员，建立起一些国际知名的研究团队，形成了相应稳定的研究方向，其中有关葡萄膜炎的免疫学发生机制及遗传学研究已达国际先进水平。但是，我们仍应清醒地认识到与经济发达国家相比，我国的葡萄膜炎研究还存在相当大的差距，主要表现在以下4个方面。

（一）眼免疫学专业人才仍匮乏

以往眼科被普遍认为隶属于外科，因此不少眼科医师，尤其中青年医师习惯于从外科手术角度进行眼科临床思维，对于葡萄膜炎这一临床表现复杂、发病机制不清、诊断困难、治疗棘手、经济效益不高的眼部内科疾病，缺乏必要的重视。在此认识环境下，从业人员难以培养出浓厚的专业兴趣，从而造成我国眼免疫学专业人才匮乏，葡萄膜炎整体诊疗水平相对滞后。我们应充分认识到这一现状，各级眼科医疗机构，医院应逐步开设葡萄膜炎专科门诊，并解决老少边穷地区葡萄膜炎基本诊疗设备的配置和人员的培训，对该领域人才在晋升及科研资助等方面予以倾斜，尤其应鼓励青年医师从事葡萄膜炎的研究工作。

（二）诊疗研究水平存在较大地区差异

我国葡萄膜炎的诊疗及研究水平存在显著的地域性差异。目前国内葡萄膜炎专业人才多集中在大医院，西部地区、科研薄弱地区葡萄膜炎的诊疗水平相对滞后。尽管眼免疫学组多次在全国范围反复强调葡萄膜炎的诊疗工作应遵循科学化、简单化及个体化原则，但"大包围"的治疗方案在基层医疗机构，尤其西部经济欠发达地区仍屡见不鲜。同时，多数眼科医师对葡萄膜炎诊疗的认识存在"单一化、格式化"误区，这势必造成葡萄膜炎诊疗方法千篇一律。葡萄膜炎诊疗水平提高的关键在于加强对葡萄膜炎的认识，应深刻意识到葡萄膜炎是一类疾病，而不是一种疾病。尽管葡萄膜炎的临床表现错综复杂，但其仍有规律可循。因此，眼免疫学组在未来将针对Behcet病和VKH综合征等我国常见且重要的葡萄膜炎类型，尽快形成符合国人临床特点的诊疗规范和共识，以期对我国葡萄膜炎的诊疗工作发挥统一的导向性作用，同时建立我国葡萄膜炎专家协作组，从整体上提升我国葡萄膜炎的诊疗水平。

（三）缺乏多中心、多学科联合研究

我国拥有庞大的葡萄膜炎患者群体，但与发达国家比较，我国在流行病学调查等研究方面仍存在巨大差距，究其原因是由于我国的葡萄膜炎研究团队尚未形成统一的整体，难以整合优势资源针对性地开展葡萄膜炎的诊疗及研究工作。目前在部分大城市已形成了数个具有国际影响力的葡萄膜炎诊疗和研究团队，因每个团队各自的临床诊疗和基础研究平台存在一定差别，故具有较强的互补性。因此，促进多中心、多团队的协作研究将是眼免疫学组未来工作的重点。目前，我们正在整合全国眼免疫学研究力量，开展流行病学研究、多中心临床试验及建立国人葡萄膜炎样本库。在未来，眼免疫学组还将协调、整合全国葡萄膜炎研究团队资源，围绕严重危害我国国民健康的葡萄膜炎类型，在全国范围开展多中心、多学科、针对性、系统性的基础和临床研究工作，取长补短、通力合作，发挥集体智慧，依靠集群优势和集束效应，以期在葡萄膜炎的流行病学研究、基因样本库的建立、免疫学研究、遗传学研究等方面有所突破，从而带动和提升我国葡萄膜炎的整体研究水平，增强我国葡萄膜炎研究的国际话语权。

（四）缺乏以临床应用为导向的转化医学研究

我国已做出实施创新驱动发展战略的重大部署，强调科技创新是提高社会生产力和综合国力的战略支撑。对疾病发病机制研究的最终目的是为了研发出临床上切实有效且安全的药物及制定出有效的防治方案，而目前我国眼免疫学领域的多项研究仅为纯基础研究，缺乏将基础研究向临床转化的能力。近期国内已有部分葡萄膜炎研究团队开始了采用基因以及间充质干细胞等治疗葡萄膜炎的有益探索和尝试，但均处于起步阶段，尚需加大研究力度。在未来，眼免疫学组将讨论并确定我国葡萄膜炎的核心病种，围绕这些病种的发病机制及临床诊疗的关键环节，针对性地开展研究工作，并在政策及资助上倾斜于以临床为导向的科研项目，以期研制和开发出具有我国自主知识产权的临床新药和诊疗技术。

3结语及展望

党的第十八次全国代表大会报告明确提出了深化医疗体制改革的重要决定，建立和完善重大疾病的防控机制、切实保障人民群众的健康成为了我国卫生领域的工作重点。葡萄膜炎不仅仅是累及眼部的病变，更是全身性疾病，如免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤等在眼部的表现窗口，严重危害人民群众的健康和生活质量。在新时期，我们既面临着较大的挑战，也遇到了前所未有的机遇。眼免疫学组将携手全国眼科同道聚焦葡萄膜炎研究领域的重大问题，在以往工作的基础上针对性地开展葡萄膜炎的诊疗和基础研究工作。预计未来10年，我国葡萄膜炎诊疗和研究水平将显著提高，在免疫学、遗传学等发病机制研究方面将会有所突破，取得一批标志性的学术成果，培养一批国际知名的葡萄膜炎专家，进一步提升我国葡萄膜炎研究的国际学术地位。

编者按

中华医学会眼科学分会第11届委员会13个专业学组的人员组成已于年6月获得中华医学会正式批准。为了充分发挥专业学组对我国本专业学科发展方向的学术导向作用，眼科学分会要求各专业学组通过多渠道指导全国本专业的学术发展。本刊作为眼科学分会的对外宣传平台，将在"专家述评"栏目陆续刊发由专业学组组长撰写的学术引领性文章，文内将对本专业的学术现状、热点、难点和发展方向进行介绍、评论和展望，并阐明学组未来3年的针对性工作方向和计划。希望通过期刊平台，能让全国本专业各级医师了解我国相关专业的研究现状和前景，为开展临床和科研工作提供有用的信息以及指导和帮助。

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