汤森路透埃博拉出血热疾病综述

目录：

埃博拉出血热和埃博拉病毒

埃博拉病毒

传播方式

致病机制

风险因素

流行病学

疾病负担

诊断

鉴别诊断

预防

疫苗

治疗

抗病毒药物

小分子干扰RNA

埃博拉出血热治疗药物的现有研发管线

抗埃博拉病毒治疗靶标

内容:

埃博拉出血热和埃博拉病毒

埃博拉出血热是一种严重的出血性疾病，由某一种埃博拉病毒（EBOV）感染引起。埃博拉病毒是毒力极强的病原体，对赤道非洲地区的公共健康构成了很大威胁。自从该类病毒于20世纪70年代中期被首次发现以来，近10年已有多次在人类和灵长类动物中的爆发记录，最近2次为年夏季在乌干达和刚果民主共和国爆发，以及年春季在几内亚和利比里亚爆发。

感染埃博拉病毒会导致严重的免疫抑制和全身性炎症反应，对血管、凝血系统和免疫系统造成潜在致命伤害。该病高达90％的病死率导致人们担心埃博拉病毒可能被用作生化武器。目前尚无有效的可用于人类或动物的治疗方法或疫苗以对抗埃博拉病毒。由美国疾病控制和预防中心的微生物学家FrederickA.Murphy拍摄的一幅彩色透射电子显微镜（TEM）照片（见图1），揭示了埃博拉病毒所具有的一些超微形态结构。

埃博拉病毒

病毒性出血热是一类由RNA病毒引起、可危及动物和人类生命的疾病，这些RNA病毒归属于4个不同的科：沙粒病毒科、丝状病毒科、布尼亚病毒科和黄病毒科。表1列出了一些重要的RNA病毒及其所致的人类疾病。

埃博拉病毒及相关的马尔堡病毒（维多利亚湖马尔堡病毒）属于丝状病毒科，单股反链病毒目。与其他丝状病毒一样，埃博拉病毒是有包膜、不分段、单链的负链RNA病毒，其颗粒呈丝状，直径（80nm）均匀，但长度各异，最长可达nm。

其长达18.9kb的病毒基因组由编码7个结构蛋白和1个非结构蛋白（sGP）的8个主要亚基因组mRNA组成，其中7个结构蛋白的组成方式为：3’前导区-核蛋白（NP）-病毒蛋白（VP）35-VP40-糖蛋白（GP）-VP30-VP24-RNA-依赖的RNA聚合酶（L）-5’尾部非编码区。参与病毒转录和复制的核糖核蛋白复合物由NP和RNA依赖的RNA聚合酶包封的基因组RNA分子构成，且NP与VP30和VP35相连。三聚体糖蛋白GP在病毒包膜上形成表面刺突，介导细胞附着和进入；GP充当“盾牌”，阻碍抗病毒免疫，并被认为是致病的主要决定因素。VP40作为最丰富的蛋白质，与内表面相连并驱动病毒出芽进程。VP24、VP35和NP为生成核衣壳所必需，也是致病性的重要决定因素。VP35作为Ⅰ型干扰素受体拮抗剂，VP24则干扰干扰素信号通路。最近还证明VP35具有结合并掩盖病毒RNA的能力，从而防止宿主免疫系统对病毒的攻击。现已通过低温电子显微镜和低温电子断层扫描测得埃博拉病毒的三维结构。

目前已发现5种不同的埃博拉病毒。其中4种首次发现于非洲，对人类和非人类灵长类动物具有致病能力，包括：苏丹埃博拉病毒（SEBOV，发现于年）、扎伊尔埃博拉病毒（ZEBOV，发现于年）、科特迪瓦埃博拉病毒（CIEBOV，发现于年）和本迪布焦埃博拉病毒（BEBOV，发现于年）。第5种病毒，即雷斯顿埃博拉病毒（REBOV，发现于年），仅发现于菲律宾，迄今似乎只在非人灵长类动物和家猪中引起疾病。不同的病毒株具有不同的毒性，其中ZEBOV致死率最高。除了对人类有致病性以外，埃博拉病毒也在类人猿中表现出显著的发病率和死亡率。

传播方式

丝状病毒可在人畜间传播，普遍认为果蝠是病毒原宿主，也是感染的主要来源。狐蝠科蝙蝠可能是扎伊尔埃博拉病毒[可导致埃博拉出血热，曾由世界卫生组织（WHO）于年8月报道]的天然宿主，而且已在病毒流行地区发现了自然感染的果蝠。当然，其他潜在的宿主和载体也可能存在。例如，猪已被确定为REBOV的自然宿主，抱尾果蝠被认为是一个可能的天然宿主。

埃博拉病毒往往是从受感染的动物尸体传播给人类的。在非洲的病毒流行区，黑猩猩等灵长类动物常常被作为食物。病毒一旦感染一个人，通常可通过皮肤黏膜表面或伤口传染给其他人，即个体直接与被感染人体或尸体的体液（血液、精液、生殖器分泌物）、皮肤或鼻腔分泌物发生接触。埃博拉病毒的人对人传染率相对较低，二次接触的传染率约为10％。尽管气溶胶或液滴可能引起病毒传播，但不是重要的传播途径。传播也可能发生在医疗机构或实验室。年，在苏丹和扎伊尔病毒爆发期间，重复使用被污染的针头是疾病传播的主要途径。病毒还可能通过母乳从被感染的母亲传播给婴儿。

致病机制

埃博拉病毒可侵染多种细胞类型，但较容易感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞并在其中复制。这些细胞在病毒通过淋巴系统和血液在人体内的后续扩散过程中也起到重要的作用。病毒的复制非常迅速，大多发生在次级淋巴器官和肝脏中；随后扩散到肝细胞、内皮细胞、成纤维细胞和上皮细胞。尽管病毒在器官（如肝）中的复制迅速而广泛，但所产生的毒素和破坏程度不足以导致死亡或埃博拉出血热等严重反应，这提示宿主的反应也对疾病发生具有促进作用。细胞因子和其他炎性介质的急剧释放引起细胞因子大量产生，导致从血管渗漏到T细胞凋亡等一系列不良后果。在感染早期出现的强烈而平稳的免疫应答可获得更有利的结果，其特征为在症状发作2d内为IgM应答，在症状发作5~8d内为IgG应答。

在潜伏期之后，埃博拉出血热突然出现，其早期症状特征是发热、寒战、全身不适和肌痛。接下来表现为虚脱、厌食、恶心/呕吐、腹痛、腹泻、胸痛、咳嗽、气短、头痛、精神错乱、昏迷、水肿或体位性低血压等多系统症状。出血症状在病情最严重的时候出现，包括瘀点、瘀斑，无法控制的出血或从静脉穿刺部位渗血，以及黏膜出血；尽管只有不到一半的患者有出血表现，但出血症状也可能很严重。如果出血症状发生，大量失血通常会影响到胃肠道。晚期症状包括休克、抽搐、严重的代谢紊乱、弥漫性凝血功能障碍和多重器官衰竭，其表现在某些方面与脓毒性休克（见败血症和感染性休克）相似。早期症状越明显，病情发展越迅速，死亡率越高，死亡发生在症状出现后6~10d内。

感染途径可能同时影响疾病进程和转归。通过接触暴露而导致传染的潜伏期比肠道感染的潜伏期更长（9.5vs6.3d）。病毒载量与转归相关，人类和非人灵长类动物的数据显示当每毫升血液中的病毒低于1×.5PFU时，存活的可能性更高。转归还与感染毒株密切相关。病死率范围从扎伊尔埃博拉病毒种的60%~90％到苏丹埃博拉的40%~60％、本迪布焦埃博拉病毒的约40％不等。目前只有一名感染了科特迪瓦毒株的幸存者；尚未见报道感染了雷斯顿埃博拉病毒之后存活的人类患者。年2月，据世界卫生组织报告，在菲律宾4人与被感染的猪接触后，检测出雷斯顿埃博拉病毒抗体呈阳性，但没有表现出疾病症状。虽然在这个时候的雷斯顿埃博拉病毒株对人的致病性较弱，但值得注意的是，所有被分析的受试者均为健康成年男性。此期间更多易感人群的数据无法获得，如儿童、孕妇或免疫抑制患者。

幸存者可能会在急性疾病痊愈后较长一段时间内患有后遗症，包括脊髓炎、复发性肝炎、精神病、葡萄膜炎和长期的健康状况不佳，以及社会心理后遗症，如恐惧和排斥。在感染后几年可检测到较高的抗体滴度。

风险因素

除了周期性的爆发以外，埃博拉病毒通常不会长期存在于人类群体中。因此，EBOV从天然宿主向人类的传播似乎涉及一个或多个随机事件：通常先从天然宿主（蝙蝠）偶然地传播给非人宿主（黑猩猩、大猩猩），随后人再通过狩猎和处理丛林肉的方式与受感染的动物接触，但是从蝙蝠直接传染给人类也是有可能的。在菲律宾观察到雷斯顿埃博拉病毒在家猪中相互感染，后续的实验室研究观察也发现扎伊尔埃博拉病毒能在猪中间传播，虽然还没有发生由动物传播给人的事件，但仍然导致公众对于“人类理论上也可能通过食用由被感染的猪加工的食品及其他产品而导致感染”一说的







































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