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案例分享囊性纤维化
//疾病概述//
囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)是一种罕见遗传性外分泌腺疾病,主要影响胃肠道和呼吸系统,通常具有慢性梗阻性肺部病变、胰腺外分泌功能不良和汗液电解质异常升高的特征。由CFTR基因(囊性纤维化跨膜转导调节因子)变异导致,使患者肺内膜分泌出异常黏稠的黏液,反复感染致命肺病。囊性纤维化(CF)是白人中最常见的致寿命缩短的遗传性疾病,美国的发病率约为1/白人婴儿,1/黑人婴儿,1/亚裔美国人;30%的患者是成人.在英国,每名新生儿中就有1人受其影响,囊性纤维化病人平均死亡年龄为29岁,死亡率高达90%。科学家年发现了囊性纤维化跨膜转导调节因子基因,并开发出多种病毒和非病毒的载体系统,用于向肺细胞导入矫正的囊性纤维化跨膜转导调节因子基因。但迄今为止,还没有一例囊性纤维化基因疗法在临床上表现出长期改善效果。
//病因及发病机制//囊性纤维化是由位于第7对染色体CF基因突变引起的常染色体隐性遗传病。病人是纯合子,其双亲是杂合子。病人的同胞中半数可带有隐性基因,而1/4可得病。一般带有隐性基因的杂合子占新生儿的2%～5%,～个新生儿中有一个患此病。
CF是常染色体隐性遗传,白人中基因携带者占3%.相关基因位于染色体7q(长臂)基因组DNA的00对碱基对上.它编码膜相关蛋白,该蛋白称为囊性纤维化跨膜调节基子(CFTR).最常见的基因突变,△F,导致CFTR蛋白位置上的苯丙氨酸残基缺失,并且发生在约70%的等位基因中;另有30%有种以上较少见的基因突变.CFTR的功能尚未明确,但显然是cAMP调节的氯离子通道的一部分,并且调节着氯,钠跨细胞膜的转运.杂合子无异常的临床症状,但存在上皮细胞膜转运的轻度异常。
美国和加拿大科学家认为肺囊性纤维化的基因是第1个仅仅根据结合分析决定其位点而被克隆的基因(位点基因),研究还显示肺囊性纤维化基因定位于第7号染色体,肺囊性纤维化基因旁边,围绕1个约万碱基对的区域,由于“染色体跳动”和“染色体移动”技术的结合,克隆了1个kb的DNA,其中约有kb是肺囊性纤维化基因,该基因的一部分用来作为1个来自汗腺导管细胞的mRNA的cDNA文库的探针,从而得到证实。这些细胞表现了肺囊性纤维化患者盐转运功能缺失,找到了阳性的克隆,并对cDNA进行了测序,这个cDNA长度约0bp,包含1个开放的阅读区与编码的1个蛋白一致,进一步的研究对正常人和患者的cDNA序列比较,揭示了1个有趣的突变,3个碱基的缺少,导致基因蛋白产物,位1个苯丙氨酸碱基(CF)的缺少,这种突变仅在肺囊性纤维化患者中可见,正常人从未见到。
由于外分泌腺的功能异常,使呼吸道分泌物增多而且黏稠,加上纤毛清除功能的损害,导致支气管黏液堵塞,随之产生继发感染。一般情况下,患者出生时并无呼吸道病变发现疾病早期出现支气管腺体肥大,杯状细胞变性,以后支气管黏液腺分泌出黏稠的分泌物,使黏膜纤毛上皮活动受到抑制,黏液引流不畅、导致支气管堵塞,继发化脓性支气管炎、肺部炎症。如肺部感染反复发生,可进一步引起肺不张、肺脓肿、支气管扩张,尤其是囊性支气管扩张,肺部广泛性纤维化及阻塞性肺气肿。后期发生肺动脉高压,肺源性心脏病,心力衰竭等。本病开始多发生于右上叶支气管,常侵犯亚段支气管及细支气管,这两部位的支气管扩张,是本病的特点。镜下可见囊性支气管扩张,腺体导管扩张及分泌亢进,支气管壁炎性肿胀,浆细胞和淋巴细胞浸润。胰腺病变早期有腺管扩张,上皮细胞变平,以后引起胰腺退变和纤维化,最后可诱发糖尿病。肝脏病变和胰腺相似,早期可见胆管扩张、增生,少数发展为门脉性肝硬化,汗腺结构和汗液黏稠度正常,但汗液中Na、K、Cl-浓度增高也是本病特点。大约有10%患儿由于胃肠道外分泌腺异常可致胎粪性肠梗阻。
有证据表明患儿出生时肺部组织结构正常.以后由于稠厚的粘性分泌物广泛阻塞小气道而导致肺部损害.梗阻和感染继发于毛细支气管炎和粘液脓性栓子阻塞气道.支气管的变化比肺实质更常见.肺气肿表现不突出.随着肺部病变进展,支气管壁增厚,气道内充满着脓性,粘稠的分泌物,肺不张区域扩大,以及肺门淋巴结肿大.慢性低氧血症导致肺动脉肌层肥厚,肺动脉高压和右心室肥大.许多肺部损害可能是由继发于呼吸道嗜中性粒细胞释放蛋白酶导致的免疫介导的炎症反应.即使在出生早期,气管肺泡冲洗液内含有大量的嗜中性粒细胞;游离中性弹性蛋白酶,DNA和细胞因子8的浓度增加。
在病程早期,从气道中分离的病原菌最常见的是金黄色葡萄球菌,但随着疾病进展,最多分离到的是假单胞菌.假单胞菌的粘液样变种是唯一与囊性纤维化有关的病菌.洋葱假单胞菌的移殖发生于7%以上的成年患者并且常与肺功能的迅速恶化有关。
//临床表现//1.呼吸系统表现
呼吸系统主要表现为反复支气管感染和气道阻塞。新生儿出生后数日内即可出现症状。早期可有轻度咳嗽,伴发肺炎、肺不张,之后咳嗽加剧,黏痰不易咳出,呼吸急促。患者若咳出大量脓性痰或伴咯血时,提示有支气管扩张和肺脓肿的可能。体格检查常见杵状指(趾)。肺部感染的致病菌大多是金葡菌、绿脓杆菌或其他革兰阴性杆菌。肺部产生广泛性纤维化和肺气肿后,有喘鸣,活动后气急,常并发自发性气胸或纵隔气肿。出现缺氧和二氧化碳潴留症状时,气急加剧,发绀,最后导致呼吸衰竭和肺源性心脏病。
2.消化及营养不良
新生儿由于肠黏液分泌和黏度增加,以及缺乏胰酶等影响蛋白质的消化,故约10%有胎粪阻塞。儿童也可发生肠梗阻和直肠脱垂。胰腺分泌不足则出现腹胀、腹部隆起、排出大量泡沫恶臭粪便等消化不良症状,甚至发生脂肪泻和氮溢。维生素缺乏,特别是维生素A缺乏可发生干眼病。患者虽食欲旺盛,饮食量足够,但仍营养不良和生长发育迟缓。胆道阻塞可出现黄疸,并发肝硬化时,可出现门静脉高压、脾机能亢进。婴儿若出汗过多,失去大量电解质和水分,容易引起虚脱。
3.生殖系统表现
囊性纤维化还会影响生殖系统。因为黏稠的分泌液常常会阻塞连接睾丸和前列腺的管道(输精管),因此导致许多男性囊性纤维化患者不育。与正常妇女相比,女性囊性纤维化患者的生殖能力也会下降。
//诊断//不同病期可在X线上表现为两肺支气管纹理增深或分散的圈形、小片状模糊炎症影。也可呈局限性萎陷(肺不张)、支气管扩张、肺脓肿及肺源性心脏病的征象。
汗液内氯化钠含量增加是本病的特征。正常儿童汗液内氯含量平均为30～40mmol/L,钠为60mmol/L。病儿汗内氯含量可高达～mmol/L,钠为mmol/L。如汗内氯含量高于60mmol/L(成人高于70mmol/L),钠高于80mmol/L,且能排除肾上腺皮质功能不全症,即具有重要诊断意义。抽取十二指肠液体检查,如黏稠度增加,各种胰酶特别是胰蛋白酶减少或缺乏,即为诊断依据。其他如直肠黏膜活检见腺管充满黏液而扩张形成黏液层,空肠黏膜活检发现肠黏膜绒毛消失,尿内5-羟吲哚乙酸增加等,对诊断也有参考价值。
由于CF基因突变变化多端,因而目前尚不能依赖于基因诊断,而根据临床症状可以拟诊,结合实验室检查可做出诊断。必要时做肠黏膜活组织检查。若能提高警惕,注意诊断要点,则与其他小儿腹腔疾病或成人慢性支气管炎等的鉴别并不困难。
//CFTR与生殖健康//有先天性双侧输精管缺失的患者,或其他原因造成的阻塞性无精症,一个或二个CFTR基因的突变几率增加,或者在CFTR非编码部位有一个不完全的点状突变(5T)。这些患者一般没有呼吸道或胰腺疾病的证据,并且汗液氯离子的浓度处于正常,边缘或升高。
病人的外分泌腺几乎都受影响,但在分布和严重程度上差异很大.受侵犯的腺体可分为三类:腺体被管腔内粘稠的和固体状的嗜酸性物质堵塞(如胰腺，小肠腺，肝内胆管，胆囊，颌下腺);组织学正常,但产生过量分泌物的腺体,如气管支气管腺和十二指肠腺;组织学正常,但分泌过量的钠和氯离子的腺体(汗腺,腮腺,小的唾液腺).十二指肠分泌物粘稠,含有异常的粘多糖.98%的成年男性患者由于输精管发育不良或其他形式的阻塞性无精,造成不育;成年女性患者由于子宫颈分泌物粘稠,生育力降低,但许多患囊性纤维化的妇女仍能妊娠到分娩期,然而母亲并发症的发生率很高。
案例分享
患者1,男,31岁,血液送至北京康旭医学检验所,检验项目:性腺疾病检测包-1:常规+MLPA:性腺疾病大片段(常规)
检查结果:在受检者CFTR基因发现:c.GC(编码区第号核苷酸由G变为C)、c.95TG(编码区第95号核苷酸由T变为G)的复合杂合核苷酸变异,上述变异分别导致第号氨基酸由Ala变为Pro(p.AlaPro)、第32号氨基酸由Leu变为Arg(p.Leu32Arg),均为错义变异。上述变异可能导致蛋白质功能受到影响。受检者上述位点分别遗传自其父母,其父母均只携带其中一个杂合变异。变异c.GC的致病性已经文献报道,与囊性纤维化Cysticfibrosis)相关,参考文献:DetectionofCFTRgenemutationsinazoospermiapatientswithcongenitalunilateralabsenceofthevasdeferens.PubMed:;变异c.95TG的致病性尚未见文献报道,但与该变异同一位置的变异c.95TC已经文献报道,也与囊性纤维化(Cysticfibrosis)相关,参考文献:CharacterizationofgenemutationsandphenotypesofcysticfibrosisinChinesepatients.PubMed:(所参考数据库:HGMDPro及PubMed)。该变异不属于多态性变化,在人群中发生的频率极低(所参考数据库Genomes、dbSNP)。CFTR基因是先天性双侧输精管缺如(Congenitalbilateralabsenceofvasdeferens)、囊肿性纤维化(Cysticfibrosis)的致病基因,均为常染色体隐性遗传方式(AR)。对于该类遗传方式,复合杂合变异可能导致发病。在受检者CFTR基因所发现的复合杂合变异分别遗传自受检者其父母,父母均为杂合子,符合常染色体隐性遗传方式,以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异,建议结合受检者临床表现进一步分析确定。
患者2,男,1岁,血液送至北京康旭医学检验所,检测项目:WES全外显子Slim版
检测结果:在受检者CFTR基因发现:c.CT(编码区第号核苷酸由C变为T)、c.95TG(编码区第95号核苷酸由T变为G)的复合杂合核苷酸变异,上述变异分别导致第号氨基酸由His变为Tyr(p.HisTyr)、第32号氨基酸由Leu变为Arg(p.Leu32Arg)均为错义变异。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。具体家系来源验证情况请参见上表。上述变异的致病性均已经有文献报道,均与囊肿性纤维化(Cysticfibrosis)相关,参考文献分别为:Detectionofmorethan50differentCFTRmutationsinalargegroupofGermancysticfibrosispatients.PubMed：；CharacterizationofgenemutationsandphenotypesofcysticfibrosisinChinesepatients.PubMed:(所参考数据库:HGMDPro及PubMed)。上述变异均不属于多态性变化,在人群中发生的频率极低(所参考数据库:Genomes、dbSNP)。CFTR基因是囊肿性纤维化(Cysticfibrosis)的致病基因,为常染色体隐性遗传方式(AR)。对于该类遗传方式,复合杂合变异可能导致发病。在受检者CFTR基因所发现的复合杂合变异分别遗传自受检者其父母,父母均为杂合子,符合常染色体隐性遗传方式,以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异,建议结合受检者临床表现进一步分析判断。
//治疗及预后//针对囊性纤维化的临床表现和并发症,有许多可行的治疗方法。治疗的主要目标是防止感染,减少肺部分泌液的量和黏稠程度,改善呼吸,维持足够的营养。为了达到这些目标,囊性纤维化的治疗包括:
1.抗生素
对于囊性纤维化患者的肺部感染,新一代的抗生素可能更有效,比如抗生素喷雾剂,它可以将药物直接送到气道发挥作用。长期使用抗生素的一个最大问题是细菌可能会产生抗药性,从而使抗生素逐渐失效。因此,要合理使用抗生素。
2.支气管扩张剂
支气管扩张药物(例如沙丁胺醇)可以通过吸入器或喷雾剂到达作用地点,帮助维持气道的开放和清除黏稠的分泌液。
3.口服消化酶以及加强营养
由于囊性纤维化会使消化所需的胰腺酶无法到达消化道,阻碍食物的消化和吸收,导致营养不良。因此患者应该多补充高能量的营养物、脂溶性维生素,以及包有肠溶衣的胰腺酶,它们可以帮助人体增加营养,甚至增加体重。
4.肺移植
如果出现威胁生命的肺部并发症、使用抗生素治疗无效,肺移植是备选方案之一。但国内由于供体困难,开展较少。
预后取决于早期诊断和治疗。约半数儿童因感染或心肺功能衰竭等严重并发症于10岁前死亡,活至成年者较少。如能早期诊断,控制呼吸道感染,注意饮食疗法,儿童期间病死率可下降,并存活至成年。
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