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中耳胆脂瘤研究进展
国际耳鼻咽喉头颈外科杂志年5月第40券第3期
中耳胆脂瘤是耳鼻咽喉科较为常见的一种慢性中耳疾病，长期外耳道流脓、鼓膜穿孔、听力下降为其主要特点，它对周围组织具有侵袭性，易引起中耳传音结构的破坏和骨质吸收，进而引起面瘫、迷路炎、耳后骨膜下脓肿及各种颅内外并发症。中耳胆脂瘤的病因及发病机制复杂，治疗方法的疗效争议较多。本文主要将近年来关于中耳胆脂瘤的病因、发病机制及治疗进展进行综述。
中耳炎为中耳最常见的疾病，由细菌或病毒感染引起，临床上可分为分泌性中耳炎、化脓性中耳炎、中耳胆脂瘤、特殊类型中耳炎4型[1]。中耳胆脂瘤是耳鼻咽喉科较为常见的一种慢性中耳疾病，长期耳道流脓、鼓膜穿孔、听力下降为其主要特点，它对周围组织具有侵袭性，易引起中耳传音结构的破坏和骨质的吸收，进而引起面瘫、迷路炎、耳后骨膜下脓肿及各种颅内外并发症。
中耳胆脂瘤主要因鳞状上皮组织在中耳、乳突内生长堆积所致，目前临床认为中耳胆脂瘤除了与急性化脓性中耳炎反复发作、咽鼓管长期阻塞或功能不良有关外，还可能与以下几种因素有关。
1.细菌感染。周江[2]曾对84例中耳胆脂瘤患者耳部脓性分泌物进行分析，发现其致病菌分布依次主要为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌；陈妙儿等[3]也进行过类似的实验分析，发现致病菌率从高到低分布依次为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌。曾有研究表明中耳胆脂瘤最常见的致病菌为铜绿假单胞菌，其次为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌以及变形杆菌，这与此前许多研究结果不同。
2.维生素A缺乏[4]。①维生素A缺乏是一个严重的公共健康问题，可致免疫功能障碍，从而使呼吸道感染的几率增加。据统计将近有1.27亿维生素A缺乏症的儿童均有过呼吸道感染病史，而反复的感染又大大增加了小儿急性中耳炎的发病率，若诊治不及时很可能成为中耳胆脂瘤发生的潜在因素。②众所周知，维生素A在维持上皮细胞正常功能和结构的完整性中有一定的作用。一些实验研究中，处理时刻意地使一些研究对象（均为患中耳炎的高危人群）维生素A水平处于缺乏症的状态，然后再给予口服维生素A治疗，发现其对中耳胆脂瘤的预防有一定的疗效。研究人员曾对5例中耳胆脂瘤患者进行类似治疗，发现其中4例患者的症状均有显著缓解。虽然这个数据可能不足以解释维生素A与中耳胆脂瘤发生和发展的关系，但是研究强调维生素A缺乏可能对中耳胆脂瘤的发生有一定的促进作用，提早干预可能会大大减少中耳胆脂瘤的发生。
3.可能继发于颞下颌关节炎。外耳间隙及中耳感染可以通过以下3种途径扩散至颞下颌关节，引起颞下颌关节炎：①开裂的颞骨鳞鼓裂，②裂开的外耳道软骨，③未闭合或闭合不完全[5]的卵圆孔。其中最常见的途径为鳞鼓裂途径，因鳞鼓裂一直到晚年都可能会存在，又经常处于开放状态，它延伸到鼓膜的内侧腔壁，耳部炎症后可经此途径延伸到颞下颌关节。其次经卵圆孔途径，卵圆孔正常闭合时间大约在5岁左右，小儿呼吸道感染频发，为急性中耳炎的发生创造了良好的条件，因此颞下颌关节感染的风险多出现在儿童早期。既然中耳炎可以经上述3种途径引起颞下颌关节感染，那么在颞下颌关节感染多发的时期是否可逆行感染引起中耳炎，从而促进胆脂瘤的发生呢？
中耳胆脂瘤的发病机制多样，较为公认的学说有：①内陷袋学说，②上皮移行学说，③基底细胞层过度增生学说，④化生理论。具体机制仍不清楚，以下为目前胆脂瘤发病机制方面的一些总结
1.先天性中耳胆脂瘤。发病罕见，目前认为其主要来源是外胚层胚胎细胞的残留。此外，先天性耳道闭锁、中耳畸形患者常常伴有中耳胆脂瘤。黄虹等[6]研究认为中耳胆脂瘤患者咽鼓管上隐窝主要径线显著小于慢性化脓性中耳炎及正常耳患者；推测咽鼓管上隐窝形态较小或为一种先天变异状态，可能为胆脂瘤易患因素之一。
2.后天性胆脂瘤的发病机制。①骨质的破坏和吸收，胆脂瘤过度的机械压迫、分化增殖和过度凋亡，促使胆脂瘤的体积不断增大。同时，在强大而持久的机械压力作用下，局部组织能够释放出破骨细胞激活素，诱导受压部位的破骨细胞不断增殖，产生持续的侵蚀骨质效应。因此，在多种因素的共同作用下可造成耳部骨质的不断破坏，造成患者的听力下降，影响患者的生活质量。②炎性介质。炎性介质在中耳胆脂瘤的发病机制中发挥核心作用，一些炎性细胞因子具有诱导破骨细胞分化、使破骨细胞聚集、从而加强破骨细胞侵蚀骨质的作用[7-9]，如破骨细胞分化因子、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8、转化生长因子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[10]、前列腺素E2等。组胺和血小板活化因子等可引起咽鼓管功能障碍从而导致黏液纤毛清除能力降低，使细菌产物堆积，促进组织持续释放细胞因子和花生四烯酸等代谢产物，从而进一步引起慢性炎症反应和宿主细胞损害。除此之外，这些炎性介质还可诱导中耳上皮细胞分泌黏蛋白，使中耳积液的黏度增加，并可导致黏液纤毛清除率降低和细菌产物增多，进而引起慢性炎症反应和炎性介质的进一步释放[11]。③细胞因子。迄今为止已经发现了至少15种Toll样受体（toll-likereceptors，TLRs）[12]，其中TLR-2表达范围最广，识别病原微生物及其产物的种类最多。洪艺云和叶胜难[13]通过免疫组化检测中耳胆脂瘤上皮中血管内皮生长因子（VEGF）的平均光密度值高于正常外耳道皮肤，认为基质金属蛋白酶9（MMP9）和VEGF在诱导胆脂瘤血管生成过程中具有协同作用。基质金属蛋白酶家族（MMPs）在国内外均有研究，自人类发现了首个MMPs以来，研究人员陆续在动植物中找到MMPs家族的多个成员，已发现的人源MMPs家族成员有24种[14]。近期有研究结果证实MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9及MMP-14在中耳胆脂瘤上皮中均高表达，提示其表达水平可能与胆脂瘤的骨质破坏程度密切相关[15-16]。吕峰和李永团[17]采用免疫组化技术对中耳胆脂瘤患者进行细胞周期蛋白D1（CyclinD1）检测，发现它在中耳胆脂瘤上皮中存在高表达，反映了胆脂瘤上皮的过度增殖，说明CyclinD1可能在中耳胆脂瘤的发生、发展中起重要作用。此外，胆脂瘤组织中的某些酶类物质，如碳酐酶、胶原酶、MMPs、纤溶酶、溶酶体酶类、非溶酶体酶类等，可在骨质破坏中提供酸性环境，加速骨质脱矿物质及基质溶解[18-19]。④细胞通路。国内研究者通过免疫组化实验发现蛋白酪氨酸磷酸酶基因、磷酸化Akt（P-Akt）、NF-κB、caspase-3在中耳胆脂瘤上皮的异常表达，他们可能在胆脂瘤的发生、发展过程中起重要作用[20-22]。其中PTEN蛋白表达缺失导致其抑制作用减弱，使P-Akt蛋白表达过度，继而抑制胆脂瘤上皮细胞凋亡；胆脂瘤上皮中pI3K-Akt信号通路的激活，使CyclinD1的表达上调，促进胆脂瘤上皮细胞过度增殖及凋亡，从而导致胆脂瘤被激活[23]。
1.手术治疗。
1.1传统意义上的手术治疗。治疗中耳胆脂瘤的手术多种多样，可归纳为以下几种类型。①鼓室成形术。特指中耳传音结构重建，包含鼓膜成形、听骨链重建、鼓室探查、鼓室腔重建、外耳道扩大成形、耳甲腔成形等概念。该术式可分为3型：单纯鼓膜成形术、手术修补鼓膜缺损、不涉及听骨链重建的为I型；镫骨底板活动、镫骨上结构存在或部分存在、鼓膜紧张部穿孔或完整为II型；镫骨底板活动、镫骨上结构完全缺如、鼓膜紧张部穿孔或完整为III型。②中耳病变切除术。特指中耳病变切除但不进行听力重建，又可分为单纯乳突切开术（主要适用于急性融合性乳突炎、乳突蓄脓者，鼓室结构未受侵犯或急性炎症经乳突切开引流可好转者），经典乳突根治术（主要用于中耳黏膜广泛严重病变且咽鼓管完全闭锁不适合成形手术的病例），改良乳突根治术（适用于胆脂瘤病变局限于上鼓室并向鼓窦乳突发展而中鼓室良好、听骨链完整无需重建的病例）。③中耳病变切除+鼓室成形术。指在清除中耳乳突病变的基础上进行中耳传音结构的重建，分为以下4型。完壁式乳突切开+鼓室成形术：手术中行听骨链重建和鼓膜修复，保留咽鼓管-鼓室-鼓窦-乳突通气引流系统和听骨链有效活动的骨性结构，乳突鼓窦腔不予填塞。适用于气化较好的中耳乳突病变，由前、后联合进路鼓室切开手术治疗胆脂瘤，这种手术能切除范围很广泛的胆脂瘤，可保留有利于听骨链重建的正常解剖结构，为听骨链重建和鼓膜修复提供良好的空间，消除了开放式手术所带来的温度变化刺激半规管而引起眩晕。开放式乳突切开+鼓室成形术：去除外耳道后壁和鼓窦上鼓室外侧壁，使外耳道和乳突腔成为一个完整的腔，包括乳突根治术和改良乳突根治术。改良乳突根治术是将乳突根治术与鼓室成形术相结合，保持或改善原有的实用听力，其中改良完壁式乳突切除术联合鼓室成形术可维持中耳-乳突气体交换通路和有效容积，手术创伤小，术后疗效较满意，较单纯使用乳突根治术与鼓室成形术效果更好[24]。完桥式乳突切开+鼓室成形术：手术将乳突、鼓窦、上鼓室切开，切除外耳道后壁，但保留上鼓室鼓窦外侧壁一部分，充分暴露上鼓室和镫骨周围结构，清除上中鼓室，保留骨桥，行听骨链重建和鼓膜修补，修补鼓膜的筋膜覆盖于骨桥和乳突腔内端。由于保留了骨桥，保持较大的鼓室腔，遂有利于听力重建。上鼓室切开重建+鼓室成形术：手术无需广泛乳突切开或者切除外耳道后壁及鼓窦侧壁，保留了咽鼓管-鼓室-鼓窦-乳突通气引流系统。适用于鼓膜松弛部病变及胆脂瘤病变仅局限于上鼓室的病变。④指上述3种手术的配套手术，列为其他中耳炎相关手术，常用的有鼓室探查术、外耳道成形术、耳甲腔成形术、外耳道后壁重建术、乳突缩窄术、中耳封闭术。
目前开放式乳突切开-鼓室成形术是治疗中耳胆脂瘤的主要治疗模式，此术式将外耳道后上壁切除，使鼓室、鼓窦、乳突腔及外耳道形成一永久向外开放的空腔，彻底清除中耳病变组织，同时重建修复听力组织。相对于完壁式手术，开放式手术对医师的要求更高，且应该更适合用于儿童胆脂瘤的治疗。但是，由于开放术式将鼓室外壁及外耳道后上壁同时切除，支撑听骨链的正常骨性结构丧失，新建的鼓室由于自身内径较正常骨性结构缩小，中耳容积相应减少，从而影响听力的恢复。有研究表明，在开放式乳突根治术中选择增加乳突削减术处理过大的乳突腔，可能为提高听力和重建中耳结构起到积极的作用[25]，故开放式乳突根治术及乳突削减术可有效治疗儿童胆脂瘤。对中耳胆脂瘤疾病患者的研究发现，中耳胆脂瘤患者采取改良乳突根治术及鼓室成形术能够最大限度地解决耳道术腔病灶，同时为可能再次复发的胆脂瘤做好预防准备，降低术后中耳细菌感染可能性，提高术后干耳几率；同时改良乳突根治术在手术过程中重建听骨链，对患者听力水平最大程度的保留与提高具有十分重要的临床治疗价值与意义[26-28]。此外，经临床研究发现乳突根治术碘仿纱条填塞后行理疗及肾上腺激素联合治疗[29]、耳屏软骨-软骨膜重建鼓膜[30]等手术方法，对于手术疗效、降低术后胆脂瘤远期复发率有很明显的疗效。
1.2耳内镜下手术治疗。以往治疗中耳胆脂瘤以预防并发症及清除病灶为主，随着耳显微外科技术的不断发展，耳内镜下耳外科微创手术越来越受到人们的青睐。该手术治疗中耳胆脂瘤具有视野大、角度多、图像清晰的优势，对彻底清除病灶有利，可以防止不必要的损伤，减少术后复发。目前所用的耳内镜多为钢质材料、直径3mm，镜头有0°、30°、45°三种类型，其中30°和45°镜头效果较0°为好，而且两者的效果没有明显的差异[31]。研究发现耳显微镜下能见度较低的、较复杂的中耳病变，通过耳内镜可以更好的观察到中耳解剖结构以及比较隐蔽的病变[32]。针对鼓室胆脂瘤型中耳炎于内镜下实施微创手术[33]，可将病灶彻底清除，防止胆脂瘤的发展，避免出现并发症。通过随访发现所有患耳手术半年后均干耳，期间患耳均无胆脂瘤复发[34]。开放式及完壁式乳突根治术中应用耳内镜可使胆脂瘤的残余率明显减少，而且两种术式效果无明显差异[35]。相比于单人操作，耳内镜下双人操作完壁式鼓室成形术治疗中耳胆脂瘤使手术更加微创，能最大限度的保存中耳的生理结构，术后干耳时间缩短，听力得到良好的恢复，值得临床推广应用[36]。虽然目前耳内镜下手术发展迅速，治疗效果也较为乐观，但是作为传统手术的补充，还不足以替代传统的治疗方式。
2.药物治疗。目前临床对中耳胆脂瘤的治疗以手术方法为主，但同时应对其致病菌进行针对性药物治疗[37]。研究结果表明中耳胆脂瘤的致病菌79.24%为革兰式阴性菌，万古霉素对革兰氏阴性菌（大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等）的疗效明显高于其他药物，而亚胺培南对革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌等）效果显著[2]。在印度的东北地区，环丙沙星治疗中耳胆脂瘤具有很好的疗效。何毅等[38]发现术后应用头孢他啶治疗胆脂瘤型中耳炎不仅可以减轻广谱抗生素不合理使用造成的细菌耐药，还可以保证胆脂瘤型中耳炎手术治疗的效果，预防胆脂瘤型中耳炎术后复发。但抗生素药物治疗只能暂时控制感染，减轻症状，不能祛除内部胆脂瘤病灶，故药物治疗只作为手术治疗的辅助和准备。
董洁刘勇智赞赏
