肺结节病新兴治疗策略三

抗-TNF治疗

如果泼尼松龙或抗代谢药，或两者都不起作用，那治疗重度结节病时靶向TNFα抑制剂是有价值的下一步选择，尤其在危及器官或危及生命的疾病中。尽管抗-TNFα单克隆抗体对类风湿性关节炎和克罗恩病的疗效已经被很好的验证，但这些生物制药对结节病的科学文献很少见。最好的结果报道于英夫利昔单抗和阿达木单抗。

其他靶向TNFα抑制剂如依那西普和高利单抗没有显示出对结节患者的积极结果。到目前为止，有两组随机对照试验调查了英夫利昔单抗对于结节病的疗效。Baughman和同事的研究包含名慢性肺结节病患者，显示在24周时间里注射6次英夫利昔单抗后，用力FVC明显改善2.5%。这个改善是否是临床相关的，成为争论的话题。Rossman和同事进行的试验没有显示肺功能显著改善，但只纳入了19名患者。荷兰的一项开放性试验结果显示结节病患者在用英夫利昔单抗26周后FVC改善最大、生活质量明显提高。

在Vorselaars和同事的研究中，重度结节病患者被包含在用泼尼松龙或抗代谢药或两者均未成功治疗的范畴。所有患者均有持续疾病活动的证据，用血清活动标志物和1?F-氟脱氧葡萄糖(1?F-FDG)PET摄取进行计量，作为抗-TNF治疗开始前常规调查的一部分。在注射英夫利昔单抗（5mg/kg）8次后，FVC预计平均改善6.6%(p=0?)。治疗开始时肺实质的1?F-FDG-PET最大标准化摄取值与抗-TNFα治疗后肺功能改善强烈相关。

因此，1?F-FDG-PET活跃可作为重度和复发肺结节病治疗响应的预测，并可能会增加个体病例治疗选择过程的价值。1?F-FDG-PET的改变也可能对监测治疗反应有帮助。基线时C反应蛋白和胸片上的网状浸润物在确认对英夫利昔单抗反应比其他患者反应更好的患者时有潜在价值。相反地，服用20mg或更大剂量泼尼松的患者，加用英夫利昔单抗相比于安慰剂治疗，没有更多获益。

一项小的开放性研究显示了阿达木单抗对肺结节病的疗效。此外，有几篇报道指出这种生物制剂对于肺以外结节病的疗效，尤其对葡萄膜炎和结节病相关皮肤疾病。一种逆反效果，也称为结节病样肉芽肿病，可能在阿达木单抗治疗期间出现。这个现象也伴随其他抗TNFα单克隆抗体出现，最常出现于受体拮抗剂依那西普。因此，临床医生在开这些药时应很好地了解逆反效果的可能性，并在可疑病例中考虑中止治疗。

当用抗-TNFα单克隆抗体治疗时，TNFα抑制剂的其他副作用也应予以重视：输液和过敏反应、感染的风险、潜伏性感染重新激活（如，结核和真菌感染）、自身免疫和神经系统反应及恶性肿瘤可能。因此，在治疗前，患者应筛查结核、曲霉菌病和病毒感染，在治疗期间应进行常规临床和实验室感染指标检测。

此外，一项研究报告了在用抗-TNFα药物治疗期间发生的反常自身免疫性疾病，范围从抗核抗体形成到狼疮样综合症、血管炎和新出现的银屑病。脱髓鞘疾病，包括多发性硬化症，也可以在抗-TNFα治疗期间发生，尽管发生率非常低。临床医生应警惕混乱、感觉异常、共济失调和新视觉症状等副作用。

应用靶向单克隆抗体的抗-TNFα治疗也因其免疫原性变得复杂—例如，针对生物制剂的抗体形成。几乎没有数据证明结节病中针对生物制剂的抗体形成，但在将近1/3的病例中抗英夫利昔抗体的阳性试验被报道过。抗英夫利昔的血清抗体与输液和过敏反应有关，并因其活性清除或中和作用导致疗效降低。在其他的自身免疫性疾病中，如类风湿性关节炎和克罗恩病，低剂量的甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂能通过抑制免疫原性使英夫利昔单抗的治疗反应达到最优。

一些临床医生推荐在结节病患者中使用低剂量的甲氨蝶呤或相同的抗代谢药。中止和重新开始英夫利昔治疗也被认为能诱导针对这种生物制剂抗体的形成，这也可能通过长期的维持治疗而预防。

尽管缺乏证据，但在结节病的靶向TNFα抑制剂方面的专家意见和基于经验的推荐，支持临床医生对重度复发性结节病的处置。推荐涉及TNFα抑制剂使用和特异性结节病相关问题的常见方面，包括适应症、开始和维持剂量、治疗之间的间隔时间、治疗持续时间和英夫利昔单抗和阿达木单抗的停药方案。然而，其中一个最具有挑战性的问题是如何定义疾病缓解及当TNFα抑制剂逐渐减量时哪名患者和多久的治疗时间后维持临床缓解。

到目前为止，只有一项研究调查了在结节病患者中英夫利昔单抗治疗的停药并查找了复发的预测因素。在这项研究中，47名患者被随访，其中30名患者（64%）出现有肺部治疗适应症。停药后47名患者中29人（62%）出现复发；这些人中，有23人应用英夫利昔单抗重新治疗。复发的中位之间为11个月，25%的人在4个月内复发。1?F-FDG-PET上的纵隔最大标准化摄取值为6或更高(危险比[HR]3.77,p0.)和血清可溶性白细胞介素-2受体为pg/mL或更多(HR2.24,p=0.03)是显著的复发预测因素，提示对符合这些标准的患者进行细心监测是明智的。

关于靶向TNFα抑制的进一步研究主要集中在个体化医疗、通过检测血液中的药物浓度达到剂量最优化及生物仿制药在市场上的出现。生物医疗产品是原始产品的复制品（如英夫利昔单抗）但由不同的公司制造。随着对个体化医疗的重视，结节病的治疗出现两个进展。

首先，正如已经提及的，1?F-FDG-PET用于确定重度复发性肺结节病患者，可能大部分从抗-TNFα治疗或停药时更容易复发的患者上获益。其次是药物遗传学使TNF抑制剂治疗适应患者需求的潜在作用。一项研究显示TNFαGlyAla多态性是英夫利昔单抗治疗反应的预测因素。尽管值得注意，但这项研究需要得到其他小组的确认。相比于当前实践来说，结节病患者血液中TNFα抑制剂剂量的最优化可以为这些相对昂贵的三线药物带来更好的成本效益。相同的优势也可以应用到市场上的生物仿制药上，尽管英夫利昔单抗或阿达木单抗的仿制品可能与原来的品牌药的作用不同，因为杂质或降解产物的不同，或两者都有。

另一个例子是在患有Lofgren综合症的瑞典人群体中HLA-DRB1*03的检测。HLA-DRB1*03阳性的患者很少在6个月后需要治疗，而HLA-DRB1*03阴性的患者几乎一半需要长期治疗。

沙利度胺、己酮可可碱和阿普斯特是三种对结节病有非靶向TNFα抑制作用的免疫调节药物。沙利度胺减少TNFα从肺泡巨噬细胞中释放，因此也能减少肉芽肿形成。这种药物主要用来治疗开放性试验中大多数患者的完全或部分响应的结节病相关皮肤病。

然而，一项随机安慰剂对照试验没有显示出相比于安慰剂的临床显著改善。在小样本的慢性肺结节病患者中，报告了不同的结果，这使推荐沙利度胺作为治疗肺结节病的三线药物变得困难。己酮可可碱和阿普斯特是磷酸二酯酶4型抑制剂，有TNFα抑制活性。尤其是己酮可可碱已经显示出类固醇样效应，但患者抱怨在每天–mg剂量时严重的胃肠道副作用。到目前为止，阿普斯特只在一个包含15名慢性皮肤结节病患者的病例系列中有效。

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