云综述葡萄膜炎暴露于环境中微生物总

葡萄膜炎是色素膜的一种炎症，包括虹膜、睫状体以及脉络膜等结构的炎症。当炎症累及到视网膜时，称为葡萄膜视网膜炎。根据炎症的位置，将葡萄膜炎分为前部葡萄膜炎（角膜、前房、虹膜、睫状体以及晶状体）、中间葡萄膜炎（液化玻璃体、睫状体平坦部、视网膜）和后部葡萄膜炎（凝胶状玻璃体、视网膜、视网膜血管、脉络膜以及视盘）。

出于诊断的目的，要严格区分不同部位的葡萄膜炎。但是，为了便于理解，本综述所指的是更广泛意义的葡萄膜炎，不涉及炎症的具体位置。

眼为免疫赦免器官

传统上来说，眼为免疫赦免器官，有几种相关机制可解释该现象：

a两个血眼屏障（BOB），包括血房水屏障（睫状体无色素上皮细胞和虹膜血管内皮细胞）和血视网膜屏障（视网膜血管内皮细胞和视网膜色素上皮细胞），可防止眼内成分进入淋巴或血液，以及包括初始T细胞等的免疫细胞进入眼内。

b前房相关免疫偏离现象导致外周调节T细胞（Treg）的诱导。在此过程中，最初接触抗原后，抗原呈递细胞（APCs）逃离眼睛，而选择性进入脾脏边缘区，促进CD4以及CD8Tregs的产生。

c专属APCs不能有效的刺激初始T细胞的产生，例如发现眼内树突细胞（DCs）对传统APC检测反应不良。

d房水中的免疫调节因子，例如转化生长因子（TGF）-β、白介素（IL）-1受体阻断剂、血管活性肠肽（VIP）、C1q和C3转化酶抑制剂以及巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）可以抑制巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞和补体的激活。在这些因子中，TGF-β2和黑素细胞刺激素有利于外周Tregs的诱导。

e在免疫调节环境中，巨噬细胞可以模仿TGF-β激活的巨噬细胞的Treg属性。虹膜、睫状体以及RPE结构也可以促进Tregs的产生。最近有研究表明，RPE表达程序性死亡-1受体、细胞毒性T细胞相关抗原-2α以及组织蛋白酶L抑制剂的配体，这些受体参与了Tregs的诱导以及辅助T细胞（Th）的转化。

尽管存在这些免疫屏障，但是眼仍可受到一些感染或非感染情况的攻击，从而导致一些存在自身免疫反应患者慢性葡萄膜炎的发生。如图1所示，自体反应T细胞导致的眼内损伤可以很好的解释交感性眼炎的发生。

图1维持眼内免疫抑制环境有几种因素：（i）BOB；专属APCs；免疫调剂因素如TGF-β、VIP、MIF和Tregs。（ii）暴露于微生物，由于微生物的趋向性可直接导致眼组织损伤。（iii）携带眼内抗原模拟表位的微生物可诱导外周交叉反应性T细胞的产生从而导致眼内炎症。（iv）结果导致新抗原释放，引流到局部淋巴结，导致自体反应性T细胞的产生，产生促炎Th1和Th17细胞因子，且这些因子可迁移并影响患侧眼和健眼。（v）这种恶性环境的延续将导致慢性炎症的产生。

交感性眼炎是一种双侧肉芽肿性葡萄膜炎，可发生于眼睛手术后或外伤后。在这个过程中，可能是由于机体对眼内抗原反应产生T细胞，这些抗原包括葡萄膜黑色素、视网膜S-抗原（S-Ag，也叫做视网膜捕获子）、视紫红质、视黄醇类结合蛋白和损伤眼释放的恢复蛋白，从而产生免疫反应，影响未感染眼。

本质上来说，是由于眼内抗原所产生的初始T细胞进入区域淋巴结而被激活，效应T细胞渗入健侧眼，继而募集中性粒细胞和巨噬细胞，导致未感染眼的损害。

导致葡萄膜炎的因素

健康人外周淋巴细胞包括自体反应T细胞和B细胞。在其运输到外周之前，这两种细胞分别在胸腺和骨髓与自身抗原相互反应。也就是说，健康人有自身免疫性疾病发生的可能性，但是，在临床上却非常少见。如何维持这种耐受性对理解自身免疫性疾病的发生至关重要。有两种主要因素牵涉其中，包括遗传易感性以及暴露于环境中的微生物。

1遗传易感性

主要组织相容性复合体（MHC）基因在疾病的易感性方面扮演着重要的作用。已证明急性前葡萄膜炎与HLA-B27关系密切。白塞氏病与HLA-B51，VKH病与HLA-DR4和HLA-D4单体型，鸟枪弹样脉络膜视网膜病变和交感性眼炎分别与HLA-A29和HL-DR4有关。

MHC基因是T细胞反应的一种决定因素，因为只有在MHC分子存在的条件下，T细胞才可以识别APCs呈递的抗原肽段。在胸腺内成熟的过程中，T细胞既可以识别MHC分子，也可以识别自身抗原，高亲和力相互作用导致阴性选择，弱交互作用导致阳性选择。

然而，如果抗原呈递途径有缺陷，或者胸腺未能表达自身抗原，T细胞可逃避阴性选择。后者是受自体免疫调控元件（AIRE）控制，包括转录调控因子和非-MHC基因都可以影响中枢免疫耐受，控制胸腺自身蛋白的表达。

有两个证据表明AIRE对于中枢免疫耐受起着至关重要的作用。（1）AIRE中人类基因点突变可在各种自身免疫性疾病中呈现。（2）AIRE缺陷鼠可出现包括葡萄膜炎在内的多器官自身免疫疾病，已证明在心、肝、睾丸、胰脏、肾上腺以及眼内都有自身抗体的存在。而且，AIRE缺陷鼠未表达自身抗原，可导致自身器官特异性免疫。

然而，过去我们长期认为眼内抗原处于安静状态，并且不会被胸腺细胞识别。这一概念将会受到挑战。因为已证明胸腺内有多种视网膜抗原，包括IRBP、S-Ag、锥细胞、视蛋白、RPE-65以及黑素细胞特异性抗原。尽管如此，相关蛋白表达的改变仍然会影响胸腺内T细胞的诱导，使其安全运输到外周。

对遗传易感性个体，自体反应性T细胞暴露于环境中微生并反应，从而被激活变为致病细胞。

2环境微生物

一般认为，微生物感染可触发易感人群的自身免疫反应。许多病原体，例如病毒、细菌、原生动物和真菌已证明与葡萄膜炎的发病有关。但仍需明确未检出感染因素情况下长期慢性炎症持续存在的潜在机制。在这种情况下，就需怀疑其是否与自身免疫反应有关，分子模拟学说是解释微生物源性自身免疫疾病的一种主要机制假说。

结构相似的自体抗原或非自体抗原（外来抗原）通过交叉反应促进自体抗原的识别，这一现象称为分子模拟。可发生于T细胞或者抗体水平上。抗体可识别线性微生物序列，也可识别同源非等位序列。抗体通过激活补体途径触发炎症反应。

对于T细胞来说，交叉反应作为一种退化的结果，发生于MHC分子呈递多肽的识别过程中（图2a）。T细胞的退化可在微生物产品中发现，显示为等同于自体蛋白的序列的延伸。如果模仿表位上存在关键MHC和T细胞受体接触残基，多肽碎片即使极少量序列也可被T细胞识别。

图2a：T细胞退化T细胞通过受体识别MHC分子肽段。多肽是通过关键性残基侧链的延长锚定MHC分子，可溶解残基侧链与TCRs接触发挥作用的。主要和次要连接残基在指定位置（P）与MHC和TCR相互作用。在某些情况下，一个单独的残基如P7所示，可与MHC和TCR都连接。如果多肽识别T细胞功能退化，即使主要MHC分子和TCR单独存在，也可识别。这是分子模拟现象的基础，微生物抗原表位共享部分序列，但是保守的关键残基，可以导致交叉免疫反应的激活。

综上所述，微生物的存在可通过分子模拟机制触发葡萄膜炎等自身免疫性疾病的发生。

结论

此前，已证明有多种视网膜抗原模拟表位可诱导Lewis大鼠EAU的产生。基于我们EAU小鼠模型的数据，我们提出，暴露于携带有眼内抗原模拟表位的微生物不一定导致疾病；相反，这些模拟表位有可能抑制疾病的发生。而且，中枢免疫系统作为一种免疫赦免器官已证明有这种现象。

我们推测其为典型的宿主-寄生虫关系，携带模拟表位的微生物可诱导致病交叉免疫反应，这些结果不利于寄生虫的生存。或者，寄生虫和宿主可能共存，寄生虫可获得宿主的遗传物质，通过加强宿主对其的耐受而生存。

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