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案例分享色素失禁症Inconti
前言对于色素失禁症这种疾病，大家听说过吗？可能很多人对这种疾病是比较陌生的。那么，今天我们就来介绍有关色素失禁症方面的一些知识，希望大家可以对这种疾病进行相关的了解，在生活当中及时发现这种疾病的一些症状，进行积极的治疗。
简介
色素失禁症（Incontinentiapigmenti，IP）也叫色素失调症，又名Bloch-Sulzberger综合征，是一种罕见的X连锁显性遗传性疾病，发病率约为1：，95%以上的病例为女性，若为男性病例，一般因病情严重而胎死宫内。IP是外胚层来源的一种多系统疾病，病变累及皮肤，牙齿，眼和中枢神经系统，有的患者主要表现在皮肤（先水泡再皮损再斑纹，但也有出生直接斑纹的，出生几个月、几年或十几年后皮肤会自然痊愈），也有的患者会失明、癫痫、痉挛性瘫痪、畸形、智力低下等。结合患儿皮疹特点、家族史、基因检测、头颅磁共振成像（MRI）及眼底检查可进行诊断。本病无特异性治疗，皮肤改变有逐渐减轻趋势，有的病儿可恢复，但伴随的秃发及牙、眼和中枢神经系统的病变常不随之好转。
病因
图片来源：OMIM
IP由位于Xq28上的NEMO基因（又称IKBKG基因）突变引起的X连锁显性遗传病。80％的IP病例中NEMO基因的外显子4-10号缺失，此外，IP病例中还存在不常见突变以及找不到患病的遗传学原因。
△NEMO基因
在同一X染色体，人类NEMO序列有两个拷贝，其中一个为无功能的假基因△NEMO，只包含外显子3-10，22kb大小。它在NEMO基因的端粒处，距离NEMO基因第10外显子约85kb，与NEMO基因方向相反。翻转重复存在NEMO基因外显子10的下游35.5kb大小的重复序列内，重复序列始于外显子3上游，止于外显子10下游。假基因不表达，NEMO基因内共有序列NEMO4-10缺失发生色素失禁症，假基因△NEMO基因内该片段缺失不导致发病。
分子机制
NEMO蛋白是IκB激酶复合物的基本调节亚单位、NF-κB的信号转导通路里面的关键蛋白，其对于转录因子NF-κB的活化是至关重要的。NF-κB信号通路与各种关键的细胞生物过程有关，包括细胞增殖，细胞存活，细胞应激反应，先天免疫和炎症。NEMO基因突变导致NF-κB激活物发生改变，并使得细胞凋亡易感。在IP细胞中，NF-κB的活化是有缺陷的。NEMO基因突变导致细胞因子改变，在出生后的第一年表现明显，这可以解释皮肤形态学中的炎症表现。临床表现
1.皮肤
本病的皮肤特征：顺着皮肤Blaschko线的方向发生皮损和/或斑纹。
图：Blaschko线典型走向
病儿出生后即可发现皮肤异常，在出生后头两年可有所发展。皮肤的改变可分为四个阶段：
阶段
症状
第一期
囊泡期，部分病儿在四肢或躯干可见到大小不等的疱疹，可反复出现，持续数周到数月，易误诊为脓疱病，但疱疹破溃液中查不到细菌。
第二期
疣状皮疹期，有红斑和水泡，排列成行，出生时即有或出生2周内显著，常波及四肢及躯干，不侵犯面部，约70％患者发病，是继水泡后在相同部位出现的损害，这些损害通常1岁时消失也可持续多年。以上两阶段皮肤均没有色素沉着。
第三期
色素沉着期，有些病人无上述两个阶段，生后即见此阶段。可见皮肤有黄褐色或灰黑色色素沉着，图形奇特，可呈螺旋状、线条状、网状或片状，有的像大理石花纹，主要分布在四肢及躯干。
第四期
萎缩期，数年后，病人皮肤色素可完全消退或变浅。以躯干部损害最显著，萎缩部位皮肤无毛发。
图：第一期，囊泡期
病理学根据病变的阶段而变化
阶段
病理
一
可以观察到具有嗜酸性粒细胞，中性粒细胞和很少嗜碱性炎性浸润的表皮内海绵状血管病。通常存在大的角化不良细胞；
二
呈现棘皮症，过度角化和乳头状瘤病；
三
明显的色素失禁；
四
表皮缺乏色素和小汗腺。
2.神经系统
一般而言，中枢神经系统症状的患病率约为30％。与IP相关的神经学表现是多种多样的，从单次发作的癫痫到精神运动性抑制，智力障碍，偏瘫，癫痫，小脑性共济失调，小头畸形，新生儿脑病，脑炎和缺血性中风等。脑血管意外（CVA）可能是新生儿期神经系统表现的基础。癫痫是最常见的神经系统症状，存在于13％至25％的IP患者中。大多数病例癫痫发作发生在出生后的第一周内。在最近的系统评估中，除了癫痫发作之外，最常见的中枢神经系统疾病是运动障碍，智力障碍和小头畸形。据推测，眼病严重程度与神经学表型之间存在相关性。
3.牙齿
在文献中发现了作为病例报告呈现的IP患者的口颌系统（SS）的一些改变。这个系统几乎由所有的颅颈区组成，是人体中最复杂的结构和功能单位之一。颌面畸形是与IP相关的口颌病变。牙齿问题表现为缺牙，牙齿发育不全，畸形，萌牙迟或锥形牙，其中缺牙最常见。
4.头发
症状较轻，头顶后部的头皮常见萎缩性斑秃；儿童早期即出现毛发无光泽、坚硬、粗糙或稀疏。
5.指甲
指甲出现异常、程度不等，轻度的如指甲隆起或凹陷；严重的如指甲破裂。
6.眼
斜视，常伴有屈光不正；视网膜血管及其供给的视网膜色素细胞出现异常而导致视网膜缺血、新生血管增生、出血和纤维化；但视网膜剥离、葡萄膜炎、角膜炎、白内障、眼过小以及视神经萎缩等症状很少发生。
7.骨骼
半椎体畸形，脊柱后侧凸，多肋骨，并指（趾），偏侧肢体萎缩或短臂、短腿。
8.其他
胸部发育不正常，乳头色素沉着异常，多乳头症，乳头发育不良，泪管狭窄，淡疹，身材矮小，脑水肿，指（趾）甲下角化病性肿瘤。血液中的嗜酸性粒细胞增多（高达65％）可能存在于高达88％的IP患者中。在Hadj-Rabia的研究中，26名患者中的23名患者的嗜酸性粒细胞水平在/μL和/μL之间。
案例分享
根据IP病因，康旭对IP患者的检测目标为查看IKBKG基因4-10号外显子是否存在缺失变异及IKBKG基因的点变异
1.片段缺失
患儿1，女，6岁，样本送至康旭医学检验所，检测项目：MLPA：色素失禁症+IKBKG基因测序。
检测结果：
1.发现受检者及其母亲IKBKG基因4-10号外显子杂合缺失变异；
2.未发现受检者父亲IKBKG基因存在大片断变异。
IKBKG基因缺失突变检测扩增出bp为真基因缺失；IKBKG的假基因缺失突变检测扩增出bp为假基因缺失
检测结果如下：
受检者电泳图：
结果分析：IKBKG基因缺失变异检测扩增出bp，为真基因缺失
受检者父母电泳图：
结果分析：父亲没有片段缺失，母亲有片段缺失。
受检者母亲：
结果分析：受检者母亲IKBKG基因缺失变异检测扩增出bp，为真基因缺失。
2.点变异
患儿2，女，样本送至康旭医学检验所，检测项目：MLPA：色素失禁症+IKBKG基因测序。
检测结果1：未发现受检者及其父母、妹妹IKBKG基因存在大片断变异。具体结果如下：
受检者电泳图
注：1-7检测IKBKG基因缺失突变，8-13检测IKBKG假基因缺失突变。1、8：受检者；2-4：IKBKG基因缺失突变阳性对照；5-7：IKBKG基因缺失突变阴性对照；9-12：假基因缺失突变阴性对照；13：假基因缺失突变阳性对照
检测结果2：经检测IKBKG基因编码区的全部序列，在受检者IKBKG基因发现c._insC的杂合核苷酸变异，该变异导致从第号氨基酸Glu开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第5个氨基酸终止（p.GluArgfsTer5），为移码突变。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。具体家系来源验证情况见下图，该变异的致病性已经有文献报道，与IP相关。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低。在受检者其父母IKBKG基因均未发现上述变异，该变异为新生变异。建议结合受检者临床表现及家族史进一步分析确定该变异是否为受检者的致病性变异。具体结果如下：
诊断标准
诊断：女婴有大疱或线状结节，或大疱和疣状皮损合并存在，有特征性的色素沉着斑点出现，比较容易诊断。
目前IP诊断依然依据年Landy和Donnai提出的国际公认的诊断标准：
①在没有IP家族史的情况下，需要至少一个主要的标准，而次要标准的存在则支持对IP的诊断。由于其发病率高，不存在次要标准导致诊断的不确定性。
图：没有IP家族史诊断标准（LandyeDonnai，）
②在阳性家族史中，任何标准***的存在都强烈支持对IP的诊断
图：有IP家族史诊断标准（LandyeDonnai，）
年Minic等提出IP最新诊断标准：主要标准在原有主要标准的基础上增加包括Landy和Donnai（）阐明的4个皮肤病变阶段中的任何一个，将男胎多次流产改为次要标准；次要标准在原有次要标准的基础上增加了乳房及乳头异常、IP病理学诊断。嗜酸性粒细胞增多及不平衡-X染色体失活研究也可考虑作为IP的诊断条件。
遗传咨询
图：IP遗传模式
本病有一半病例是遗传的，遗传的病人大多为伴性显性遗传的特征。如果有家族史,也就是姥姥，母亲和女儿都或部分发病，起病的原因绝大多数为X染色体NEMO基因突变。
本病也有一半病历是散发病例，姥姥，母亲没病。就是自发性产生的新突变，又称之为新生突变（denovomutation），多是新发生的NEMO基因突变导致的。
女性有两个X染色体，其中一个携带的NEMO基因突变，还有一个NEMO基因可用，因此病情相对不严重。而男性异常基因位于仅有的一个X染色体上，因而病情严重，常在胎儿期即死亡，因此，临床上多见于女性患者。Carney报女与男患病之比为97：3。所以，男胎儿50%机率得病，得病基本会流产，生的男孩子大多都是健康的，约3%机率会生病。
如果母亲患病，怎么才能生出个健康宝宝呢？
比较靠谱的是做个产前基因检测！
PS:父母没病，却生了患病孩子？①新生突变（denovomutation）：父亲母亲身体里绝大多数细胞都没有突变，但是某个或者某群精子或者卵子或者受精卵或者早期胚胎突变了，导致生的孩子突变。多数情况下，这些新突变都是在精子或者精子的前体细胞（精原细胞之类）发生的（精子更新换代快，细胞分裂易出错，发生突变）；②在卵细胞或者卵细胞的前体细胞发生，因为女性一生所产生的卵子数目有限；③在怀孕后几天内受精卵和胚胎发生突变；④母亲没有明显的皮肤发病历史，但体内所有细胞都是突变的；做个基因检测，就都清楚了！
治疗
本病无特异性治疗，对症治疗可缓解。
皮肤：IP的皮肤表现不需要特殊治疗，因为通常会发生病变的自发消退。不推荐使用局部和全身抗生素治疗水疱病变。
神经系统：对于IP的神经症状没有特定的治疗方法。癫痫发作的治疗只是对症治疗。
新生儿癫痫：通常用苯巴比妥治疗。可以加入苯二氮卓类药物，但出生体重低于克的早产儿除外。在难治性病例中，可以使用利多卡因连续输注。
眼：眼部治疗主要是对症治疗。IP患者眼部病变可在任一阶段停止，特征性视网膜改变眼亦可长期保持稳定，大部分IP患者眼底无灌注区并不需要治疗。对进展性视网膜新生血管，常采用冷冻或激光光凝治疗，激光治疗损伤小，易于控制，已基本取代冷冻疗法。
附录：
1.Blaschko线
Blaschko线(简称B线)，B线是由德国皮肤科医生AlfredBlaschko于年描述，他检查了多例患有痣样和获得性线性皮肤病的患者，将其皮肤图像细致地转移至人体模型和雕像上面，由此获得了人体前后面的素描概图，发现了相关皮损呈线状分布的规律，绘出的该分布类型复合图形即是B线。Blaschko线是人类皮肤黏膜上多种痣样和获得性皮肤疾病的图像表现，用于描述皮损沿体表呈线状分布的特点，B线的分布不同于脊髓神经支配的皮节或外科手术切口常用的皮纹线，也与解剖学上的血管、淋巴和神经走行及其支配区域无关，而是代表皮肤生长模式的发展。
2.NF-κB的经典信号通路
NF-κB的经典信号通路包括受体和受体近端信号衔接蛋白，IκB激酶复合物（IKK），NF-κB（具有N端Rel同源结构（RHD），负责与DNA结合及二聚化）二聚体和IκB蛋白（在细胞质中与NF-κB二聚体结合，并对信号应答具有重要作用）。
当细胞受到胞内外刺激后，IκB激酶被激活，从而导致IκB蛋白磷酸化、泛素化，然后IκB蛋白被降解，NF-κB二聚体得到释放。然后NF-κB二聚体通过各种翻译后的修饰作用而被进一步激活，并转移到细胞核中。在细胞核里，它与目的基因结合，以促进目的基因的转录。
图：NF-κB的经典信号通路
详解
NF-κB（nuclearfactor-kappaB）是年从B淋巴细胞的细胞核抽提物中找到的转录因子，它能与免疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC特异性结合，促进κ轻链基因表达，故而得名。
目前为止共发现5种NF-κB/Rel家族成员，分别是RelA（即p65）、RelB、C-Rel、p50/NF-κB1（即p50/RelA）和p52/NF-κB2。这些成员均有一个约个氨基酸的Rel同源结构域（Relhomologydomain,RHD）。它包含三种类型的基序：结合特异性DNA序列的基序；二聚化的基序；和一个核定位的基序，也被称为核定位信号（NLS）。
通常情况下，在细胞质中的NF-κB处于失活状态，与抑制蛋白IκB结合成三聚体复合物。
图：三聚体复合物
当出现TNF-a信号、炎症因子以及LPS、紫外线等外界刺激时，细胞因子与细胞膜表面的TNF受体结合后，TNF受体发生多聚化并与细胞质中TRADD分子发生相互作用。TRADD招募TRAF和激酶RIP，由RIP将信号传递给IKK。在NF-κB信号通路中IKK扮演了非常重要的角色，尽管上游信号路径的不同，但是最终都汇集到IKK。
图：IκB激酶复合物（IKK）
作为激酶的IKK能使IκB磷酸化。IκB随即从p50/p65/IκB异源三聚体中解离出来，经泛素化修饰后通过蛋白酶体降解。于是，受到IκB抑制的NF-κB得以暴露其核定位序列NLS，迅速从细胞质进入细胞核内，与核内DNA上的特异序列相结合，从而启动或增强相关基因的转录。
NF-κB具有明显的抑制细胞凋亡的功能，与肿瘤的发生、生长和转移等多个过程密切相关。在人类肿瘤尤其是淋巴系统的恶性肿瘤中，常可发现NF-κB家族基因的突变。
参考资料：
1.PoziomczykCS,RecueroJK,BringhentiL,etal.Incontinentiapigmenti.AnaisBrasileirosdeDermatologia.;89(1):26-36.doi:10./abd-.2584.
2.JEAN-BAPTISTES,O’TOOLEEA,CHENM,GUITARTJ,PALLERA,CHANLS.Expressionofeotaxin,aneosinophil-selectivechemokine,parallelseosinophilaccumulationinthevesiculobullousstageofincontinentiapigmenti.ClinicalandExperimentalImmunology.;(3):-.doi:10./j.-...x.
